FSHD je uzrokovan genskom mutacijom koja dovodi do deregulacije genaDUX4.[2] Normalno, DUX4 je eksprimiran (tj. uključen) u ćelijamajajnika i u vrlo ranom razvoju ljudskog organizma, postaje potisnuto (tj. isključeno) do vremena kada embrion bude star nekoliko dana.[3][4] U FSHD, DUX4 je neadekvatno potisnut, omogućavajući sporadično izražavanje tokom života. DelecijaDNK u regiji oko DUX4 je uzročna mutacija u 95% slučajeva, zvana "D4Z4 kontrakcija" i definiše FSHD tip 1 (FSHD1).[5] FSHD uzrokovan drugim mutacijama je FSHD tip 2 (FSHD2). Da bi se bolest razvila, potreban je i 4qA alel, što je uobičajena varijacija u DNK, pored DUX4. Šanse da se D4Z4 kontrakcija sa alelom 4qA prenese na dijete iznosi 50% (autosomno dominantna);[1] u 30% slučajeva, mutacija je nastala spontano. Mutacije FSHD-a uzrokuju neadekvatnu represiju DUX4, tako što raspakuje DNK oko DUX4, čineći ga dostupnim za kopiranje u informacijsku RNK (iRNK). Alel 4qA stabilizuje ovu DUX4 iRNK, omogućavajući joj da se koristi za proizvodnju DUX4 proteina.[6] Protein DUX4 protein je modulator ekspresije stotina ostalih gena, od kojih su mnogi uključeni u mišićne funkcije.[1] Kako ova genetička modulacija uzrokuje oštećenje mišića ostaje nejasno.[1]
Dijagnoza, liječenje, epidemiologija i prognoza
Znakovi, simptomi, porodična anamneza i dijagnostički testovi mogu ukazivati na FSHD; genetičko testiranje pruža konačnu dijagnozu.[1] Nijedna intervencija nije se pokazala efikasnom za usporavanje napredovanja slabosti. Skrining omogućava rano otkrivanje i intervenciju za različite komplikacije bolesti. Simptomi se mogu riješiti fizioterapijom, učvršćivanjem i rekonstruktivnom hirurgijom, kao što je hirurška fiksacija lopatica na grudni koš. FSHD pogađa do 1/8.33, stavljajući ga u tri najčešće mišićne distrofije sa miotonusnom i Duchenneovom mišićnom distrofijom.[7][8] Prognoza je varijabilna. Mnogi nisu značajno ograničeni u dnevnim aktivnostima, dok su invalidska kolica ili skuter potrebni u 20% slučajeva. Općenito ne utiče na očekivani životni vijek, osim u rijetkim slučajevima respiratorne insuficijencije.[9]
Upravljanje
Nijedna intervencija nije dokazala da značajno usporava napredovanje slabosti ili poboljšava snagu.[1][10]
Genetika
Struktura DUX4 proteina, sa naznačenim kratkim (S) i punim (FL) verzijama.
Genetika FSHD-a je složena,[1] sa genom DUX4 kao fokusnom tačkom. Normalno, DUX4 se eksprimira tokom embriogeneze i kasnije ekspresija biva potisnuta u svim tkivima osim sjemenika. Kod FSHD-a dolazi do neuspjeha represije "DUX4" i kontinuirane proizvodnje DUX4 proteina, koji je toksičan za mišiće.[1] Mehanizam neuspješne represije DUX4 je hipometilacijaDUX4 i njegove okolne DNK na vrhu hromosoma 4 (4q35), omogućavajući transkripciju od DUX4 u iRNK. Nekoliko mutacija može rezultirati bolešću, nakon čega je FSHD potklasifikovan u FSHD tip 1 (FSHD1) i FSHD tip 2 (FSHD2).[11] Bolest može rezultirati samo kada je mutacija prisutna u kombinaciji sa odabrane, najčešće pronađene varijacije 4q35, zvane haplotipskipolimorfizmi. Postoji najmanje 17 4q35 haplotipskih polimorfizama,[12] grubo podijeljenih u grupe 4qA i 4qB.[12] Polimorfizam haplotipa 4qA, koji se često naziva 4qA alel, neophodan je za bolest, jer sadrži poliadenilacijsku sekvencu koja omogućava DUX4 iRNK da se odupre degradaciji dovoljno dugo da bude prevedeno.
Sekvence DUX4 i D4Z4 ponavljanja
Sekvenca D4Z4 sa tri D4Z4 ponavljanja i alelom 4qA.[11]
Naziv "D4Z4" izveden je iz zastarjelog sistema nomenklature koji se koristi za segmente DNK nepoznatog značaja tokom Projekta ljudsog genoma: D za DNK, 4 za hromosom 4, Z označava da je sekvenca koja se ponavlja, a 4 je serijski broj dodijeljen na osnovu redoslijeda podnošenja.[13][14]
</ref> Svsko ponavljanje D4Z4 dugo jr 3,3 kilobazna para (kb)i mjesto je epigenetičke regulacije, sa i heterohromatinskim i euhromatinskim strukturama.[15][16] U FSHD, izgubljene heterochromatinske strukture postaju euhromatin.[15]
Subtelomerni region hromosoma 10q sadrži tandemsku strukturu ponavljanja koja je veoma homologna (99% identična) sa 4q35,[5][12] koji sadrže ponavljanja poput "D4Z4" sa regijama koje kodiraju proteine identičnim "DUX4" (D10Z10 ponavljanja i "DUX4L10").[5][17] Budući da 10q obično nema sekvencu poliadenilacije, obično nije uključen u bolest. Međutim, hromosomska preuređivanja mogu se dogoditi između sekvenci ponavljanja 4q i 10q, a uključivanje u bolest je moguće ako se 4q D4Z4 ponavljanje i signal poliadenilacije prenesu na 10q,[5][18][19] ili kada je uzrok rearanžman.[20]
DUX4 gen sastoji se od tri egzona. Egzoni 1 i 2 su u svakom ponavljanju. Egzon 3 je u pLAM regionu telomernog do posljednjeg delimičnog ponavljanja.[4] Višestruki RNK transkripti proizvedeni su iz niza ponavljanja D4Z4, i smisleni i antisensni. Neki transkripti mogu biti degradirani u područjima, kako bi se proizvele male RNK.[11] Neki transkripti koji potiču od centromerne sekvence ponavljanja D4Z4 na nedeletiranom elementu (NDE), koji se naziva transkript regulatornog elementa D4Z4 ( DBE-T), mogao bi imati ulogu u derepresiji "DUX4"-a.[11][21] Jedan od predloženih mehanizama je da DBE-T dovodi do regrutacije proteina trithorasne grupe Ash1L, povećanja H3K36me2-metilacije i konačno derepresije 4q35 gena.[22]
Historija
Prvi opis osobe sa FSHD u medicinskoj literaturi pojavljuje se u obdukcijskom izvještaju Jeana Cruveilhiera u 1852.[23][24] U 1868. Duchenne je objavio svoj temeljni rad o Duchenneovoj mišićnoj distrofiji, a kao dio njegove diferencijalne dijagnoze bio je opis FSHD.[24][25] Prvo 1874., zatim sa češće citiranom publikacijom 1884., a opet sa slikama 1885., francuski liječnici Louis Landouzy i Joseph Dejerine objavili su detalje o bolesti, prepoznajući je kao poseban klinički entitet , pa se stoga FSHD ponekad naziva Landouzy Dejerine bolest.[24][26] U svom radu iz 1886., Landouzy i Dejerine skrenuli su pažnju na porodičnu prirodu poremećaja i spomenuli da su četiri generacije pogođene u rodoslovu koji su istraživali.[27] Formalna definicija kliničkih karakteristika FSHD nije se dogodila sve do 1952., kada je proučavana velika porodica sa FSHD u Utah. Otprilike 1980. godine, sve veći interes za FSHD doveo je do povećanog razumijevanja velike varijabilnosti bolesti i sve većeg razumijevanja genetičkih i patofizioloških složenosti. Do kasnih 1990-ih, istraživanja su konačno počela otkrivaju da su regije hromosoma 4 povezane sa FSHD.[15]
Od objavljivanja teorije objedinjavanja 2010. godine, istraživači su nastavili usavršavati svoje razumijevanje DUX4. Uz sve veće povjerenje u ovaj rad, 2014. predložili prvi konsenzusni pogled na patofiziologiju bolesti i potencijalne pristupe terapijskoj intervenciji na osnovu tog modela.[11]
Alternativni i historijski nazivi za FSHD uključuju sljedeće:
facioskapulohumerusna bolest
faciohumeroskapulska bolest
Landouzy-Dejerineova bolest (ili 'sindrom' ili 'tip mišićne distrofije'
^Lemmers, RJLF; van der Vliet, PJ; Blatnik, A; Balog, J; Zidar, J; Henderson, D; Goselink, R; Tapscott, SJ; Voermans, NC; Tawil, R; Padberg, GWAM; van Engelen, BG; van der Maarel, SM (12. 1. 2021). "Chromosome 10q-linked FSHD identifies DUX4 as principal disease gene". Journal of Medical Genetics: jmedgenet-2020-107041. doi:10.1136/jmedgenet-2020-107041. PMC 8273184 Provjerite vrijednost parametra |pmc= (pomoć). PMID33436523. S2CID231589589. Provjerite vrijednost datuma u parametru: |pmc-embargo-date= (pomoć)
^Dany, Antoine; Barbe, Coralie; Rapin, Amandine; Réveillère, Christian; Hardouin, Jean-Benoit; Morrone, Isabella; Wolak-Thierry, Aurore; Dramé, Moustapha; Calmus, Arnaud; Sacconi, Sabrina; Bassez, Guillaume; Tiffreau, Vincent; Richard, Isabelle; Gallais, Benjamin; Prigent, Hélène; Taiar, Redha; Jolly, Damien; Novella, Jean-Luc; Boyer, François Constant (2015). "Construction of a Quality of Life Questionnaire for slowly progressive neuromuscular disease". Quality of Life Research. 24 (11): 2615–2623. doi:10.1007/s11136-015-1013-8. ISSN0962-9343. PMID26141500. S2CID25834947.
