През 1608 г., със смъртта на Карл III, Хайнрих и Маргарита стават херцози на Лотарингия. Двамата имат две дъщери, но нямат мъжки наследник.
След смъртта на нейния съпруг през 1624 г. тя отива във френския двор, където представя интересите на нейната дъщеря Никол като наследница на Хайнрих II в Херцогство Лотарингия. Обратно в Лотарингия, Маргарита живее в Номени. Херцогство Лотарингия, тъй като Хайнрих умира без законни деца от мъжки пол, преминава към по-малкия му брат Франц II.
През 1627 г. Винченцо II Гонзага умира без преки наследници. За наследяването на Херцогство Мантуа се противопоставят от една страна Карло I Гонзага, херцог на Невер, подкрепян от краля на Франция, а от друга – Феранте Гонзага, принц на Гуастала, подкрепян от краля на Испания. За Монферат в конфликт са Карл Емануил I, херцог на Савоя, и самата Маргарита. Карл I Гонзага-Невер надделя над различните претенденти.
Маргарита умира през 1632 г. в Нанси на 40-годишна възраст.
Никол Лотарингска (* 3 октомври 1608, Нанси; † 2 февруари 1657, Париж), ∞ 1621 (разведена 1635) за Карл от Водмон (* 1604; † 1675), бъдещ херцог Карл IV на Лотарингия, от когото няма деца
Клавдия Лотарингска (* 6 октомври 1612, Нанси; † 2 август 1648, Виена), ∞ 1634 за бъдещия херцог на Лотарингия Никола II Франц (* 1609; † 1670), брат на Карл IV, от когото има двама сина и три дъщери