Хоць самалёт B-52 ствараўся выключна як носьбіт ядзернай зброі, недахоп авіябаз у Паўднёвым В’етнаме ў пачатку поўнамаштабнага ўмяшання Злучанных Штатаў у вайну прымусіў амерыканскае камандаванне шукаць альтэрнатыву тактычнай авіяцыі, і B-52 апынуўся найбольш прыдатным варыянтам. Некаторыя самалёты былі мадэрнізаваны ў рамках праграмы «Вялікі жывот» (Big Belly), што дазволіла давесці іх бомбавую нагрузку амаль да 29 т (падчас Другой сусветнай вайны такую ж масу меў цалкам загружаны бомбамі B-17).
Аперацыя «Arc Light» пачалася 18 чэрвеня1965 года ўдарам групы B-52 па меркаваных пазіцыях партызан НФВПВ у ваеннай зоне D на паўночны ўсход ад Сайгона. B-52 дзейнічалі з авіябаз на востраве Гуам (ЗША), на Філіпінах і ў Тайландзе, выкарыстоўваючыся ў асноўным у Паўднёвым В’етнаме (у тым ліку для падтрымкі войскаў ЗША і саюзнікаў, асабліва падчас аблогі Кхе-Сані і Велікоднага наступлення), а таксама ў Лаосе і Камбоджы. Яны лічыліся самай разбуральнай зброяй, якую задзейнічалі ЗША ў Індакітаі. Партызаны далі B-52 мянушку «шаптала смерць» — падчас налёту перад выбухамі можна было пачуць толькі свіст бомбаў, бо самі самалёты ляцелі на вялікай вышыні і не маглі быць заўважаны або своечасова пачуты з зямлі. Супраць Паўночнага В’етнама стратэгічныя бамбардзіроўшчыкі ўпершыню былі задзейнічаны ў красавіку 1966 года, і да заканчэння масіраваных бамбардзіровак краіны ў 1968 выкарыстоўваліся вельмі абмежавана. У 1972 годзе паветраныя аперацыі супраць ДРВ былі адноўлены, і цяпер B-52 дзейнічалі больш актыўна, асабліва ў снежні 1972 года, калі падчас аперацыі «Linebacker II» яны адзіны раз за ўсю вайну здзейснілі масіраваныя налёты на Ханой і Хайфон[2].
Апошнія вылеты B-52 у Паўднёва-Усходняй Азіі адбыліся 15 жніўня1973 года, перад уступленнем у сілу забароны Кангрэса ЗША на вядзенне амерыканскімі ўзброенымі сіламі баявых аперацый у Лаосе. За сем гадоў вайны стратэгічныя бамбардзіроўшчыкі здзейснілі 126 тысяч самалётавылетаў (адзін вылет абыходзіўся амерыканскаму бюджэту ў 40 тысяч долараў[3]). Па амерыканскіх даных, баявыя і небаявыя страты склалі 30 самалётаў (18 страчаны ад дзеянняў праціўніка і 12 — у небаявых інцыдэнтах), прычым усе баявыя страты былі панесены над Паўночным В’етнамам. Бартавым стралкам самалётаў было залічана два збітых знішчальнікі МіГ-21[4][5].