Protamin

Protamin adalah protein inti kecil kaya arginina yang menggantikan histon di akhir fase haploid spermatogenesis dan diyakini penting untuk kondensasi kepala sperma dan stabilisasi DNA. Mereka mungkin memungkinkan pengemasan DNA yang lebih padat dalam spermatozoid dibandingkan histon, namun mereka harus didekompresi sebelum data genetik dapat digunakan untuk sintesis protein. Namun, sebagian genom sperma dikemas oleh histon (10-15% pada manusia dan primata) yang diduga mengikat gen yang penting untuk perkembangan awal embrio.^[1]

Protein protamin dan protamine-like (PL) secara kolektif dikenal sebagai protein dasar nuklir spesifik sperma (SNBPs). Protein PL memiliki struktur perantara antara protamin dan Histon H1. Domain C-terminal PL bisa menjadi prekursor protamine manusia dan vertebrata.^[2]

Selama pembentukan sperma, protamin mengikat tulang punggung fosfat DNA menggunakan domain kaya arginina sebagai jangkar. DNA kemudian dilipat menjadi toroid, struktur berbentuk O, meskipun mekanismenya tidak diketahui. Sel sperma dapat mengandung hingga 50.000 struktur berbentuk toroid di nukleusnya dengan setiap toroid mengandung sekitar 50 kilobasa.^[4] Sebelum toroid terbentuk, histon dikeluarkan dari DNA oleh protein nuklir transisi, sehingga protamin dapat memadatkannya. Dampak dari perubahan ini adalah:

1. peningkatan hidrodinamika sperma untuk aliran yang lebih baik melalui cairan dengan mengurangi ukuran kepala
2. penurunan terjadinya kerusakan DNA
3. penghapusan penanda epigenetik yang terjadi dengan modifikasi histon.^[5]

Struktur kepala sperma juga terkait dengan kadar protamin. Rasio protamin 2 terhadap protamin 1 dan protein inti transisi telah ditemukan mengubah bentuk kepala sperma pada berbagai spesies tikus, dengan mengubah ekspresi protamin 2 melalui mutasi pada daerah promotornya. Penurunan rasio telah ditemukan meningkatkan kemampuan kompetitif sperma pada spesies Mus. Namun, pengujian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan bagaimana rasio ini memengaruhi bentuk kepala dan apakah monogami memengaruhi seleksi ini. Pada manusia, penelitian menunjukkan bahwa pria yang memiliki Prm1/Prm2 yang tidak seimbang adalah subfertil atau infertil.^[6] Protamin 2 dikodekan sebagai protein yang lebih panjang yang membutuhkan N-terminalnya dibelah sebelum menjadi fungsional. Protamin manusia dan simpanse telah mengalami evolusi yang cepat.^[7]

Bila dicampur dengan insulin, protamin memperlambat timbulnya dan meningkatkan durasi kerja insulin (lihat insulin NPH).^[8]

Protamin digunakan dalam bedah jantung, bedah vaskular, dan prosedur radiologi intervensional untuk menetralkan efek anti-pembekuan heparin. Efek sampingnya meliputi peningkatan tekanan arteri pulmonalis dan penurunan tekanan darah perifer, konsumsi oksigen miokard, curah jantung, dan denyut jantung.^[9]

Protamin sulfat merupakan penawar untuk overdosis heparin, tetapi alergi parah dapat terjadi.^[10] Versi rantai pendek protamin juga bertindak sebagai antagonis heparin yang kuat, tetapi dengan antigenisitas yang sangat berkurang. Awalnya diproduksi sebagai campuran yang dibuat dengan pencernaan termolisin dari protamin,^[11] tetapi bagian peptida efektif VSRRRRRRGGRRRR sebenarnya telah diisolasi.^[12] Analog peptida ini juga telah diproduksi.^[13]

Dalam terapi gen, kemampuan protamin sulfat untuk memadatkan DNA plasmid beserta persetujuannya oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) telah menjadikannya kandidat yang menarik untuk meningkatkan laju transduksi oleh mekanisme pengiriman yang dimediasi virus^[14] dan nonvirus (misalnya dengan menggunakan liposom kationik).^[15]

Protamin dapat digunakan sebagai obat untuk mencegah kegemukan. Protamin telah terbukti dapat mencegah peningkatan berat badan dan lipoprotein densitas rendah pada tikus yang diberi diet tinggi lemak. Efek ini terjadi melalui penghambatan aktivitas lipase, enzim yang bertanggung jawab untuk pencernaan dan penyerapan triasilgliserol, yang mengakibatkan penurunan penyerapan lemak makanan. Tidak ditemukan kerusakan hati saat tikus diobati dengan protamin. Namun, emulsifikasi asam lemak rantai panjang untuk pencernaan dan penyerapan di usus halus kurang konstan pada manusia dibandingkan pada tikus, yang akan memvariasikan efektivitas protamin sebagai obat. Selain itu, peptidase manusia dapat mendegradasi protamin pada tingkat yang berbeda, sehingga diperlukan tes lebih lanjut untuk menentukan kemampuan protamin dalam mencegah obesitas pada manusia.^[16]

Manusia, tikus,^[1] dan ikan tertentu memiliki dua atau lebih protamin yang berbeda, sedangkan sperma banteng dan babi hutan,^[17] memiliki satu bentuk protamin karena mutasi pada gen PRM2. Pada tikus, meskipun terdapat gen untuk PRM2, ekspresi protein ini sangat kecil karena transkripsi yang terbatas akibat promotor yang tidak efisien selain perubahan pemrosesan transkrip mRNA.^[18]

2 protamin manusia dilambangkan dengan PRM1 dan PRM2. Pada tikus dan manusia, PRM1, PRM2, dan TNP2 ditempatkan bersama dalam kelompok gen yang dilestarikan.^[19]

Manusia dan mamalia Eutheria umumnya memiliki PRM1 dan PRM2. Metatheria di sisi lain hanya memiliki homolog dengan P1.^[20]

Contoh protamin dari ikan adalah:

• garam dan protamin sulfat dari salmon
• klupeina dari sperma ikan hering
• iridina dari ikan trout pelangi
• tinina dari ikan tuna
• stelina dari ikan sturgeon berbintang (Acipenser stellatus)
• scylliorhinine dari hiu Squaliformes

Protamin ikan umumnya lebih pendek dibandingkan manusia dan mamalia, dengan jumlah arginina yang lebih tinggi.^[20]

Struktur utama protamin P1, protamin yang digunakan untuk mengemas DNA dalam sel sperma, pada manusia dan mamalia berplasenta biasanya memiliki panjang 49 atau 50 asam amino. Urutan ini dibagi menjadi tiga domain terpisah: domain kaya arginina untuk pengikatan DNA diapit oleh urutan peptida pendek yang sebagian besar mengandung residu sistein. Domain kaya arginina terdiri dari 3-11 residu arginina dan dilestarikan antara sekuens protamin ikan serta protamin 1 manusia dan mamalia dengan identitas sekuens sekitar 60-80%.^[1]

Setelah translasi, struktur protamin P1 segera terfosforilasi di ketiga domain yang disebutkan di atas. Putaran fosforilasi lainnya terjadi ketika sperma memasuki sel telur, namun fungsi fosforilasi ini tidak diketahui secara pasti.^[1]

Struktur protamin sekunder dan tersier yang tepat tidak diketahui dengan pasti, namun beberapa proposal telah diterbitkan sejak tahun 1970-an.^{[1][22][23][24][20][25][26]} Konsensus luasnya adalah bahwa protamin membentuk struktur untai beta yang kemudian berikatan silang melalui ikatan disulfida (dan berpotensi menjadi ikatan ditirosin dan sistein-tirosin).^[20][25] Ketika protamin P1 berikatan dengan DNA, sistein dari terminal amino salah satu protamin P1 membentuk ikatan disulfida dengan sistein dari terminal karboksi protamin P1 lainnya. Dengan menetralkan muatan utama protamin, DNA dapat tergulung lebih erat.^[3][26] Ikatan disulfida berfungsi mencegah disosiasi protamin P1 dari DNA hingga ikatan tersebut berkurang saat sperma memasuki sel telur. Polimer protamin yang panjang ini kemudian membungkus DNA di dalam alur utama.^[1][23]

• MeSH Protamines
• V03AB14