Nebivolol

Nebivolol

Data klinis
Nama dagang	Nebilet, Nebivas, Nevodio, Bystolic, Linoven, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a608029
Data lisensi	US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan	C(AU)
Status hukum	POM (UK) ℞-only (US)
Rute	Oral
Data farmakokinetik
Ikatan protein	98%
Metabolisme	Hati (dimediasi CYP2D6)
Waktu paruh	12-19 jam[1][2][3]
Ekskresi	Ginjal dan feses
Pengenal
Nomor CAS	118457-14-0 N
Kode ATC	C07AB12
PubChem	CID 71301
Ligan IUPHAR	7246
DrugBank	DB04861
ChemSpider	64421 Y
UNII	030Y90569U Y
KEGG	D05127 Y
ChEMBL	CHEMBL434394 Y
Sinonim	Narbivolol, Nebivololum[4]
Data kimia
Rumus	C22H25F2NO4
InChI InChI=1S/C22H25F2NO4/c23-15-3-7-19-13(9-15)1-5-21(28-19)17(26)11-25-12-18(27)22-6-2-14-10-16(24)4-8-20(14)29-22/h3-4,7-10,17-18,21-22,25-27H,1-2,5-6,11-12H2 Y Key:KOHIRBRYDXPAMZ-UHFFFAOYSA-N Y

Nebivolol adalah salah satu penghalang beta, digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi dan gagal jantung.^[5] Seperti halnya penghalang β lainnya, obat ini umumnya kurang disukai untuk mengobati tekanan darah tinggi. Obat ini dapat digunakan sendiri atau dikombinasikan dengan obat tekanan darah tinggi lainnya. Obat ini diminum.^[6]

Efek samping yang umum termasuk pusing, merasa lelah, mual, dan sakit kepala. Efek samping yang serius mungkin termasuk gagal jantung dan bronkospasme.^[6] Penggunaannya pada kehamilan dan menyusui tidak dianjurkan.^[5][7] Obat ini bekerja dengan memblokir reseptor β1-adrenergik di jantung dan melebarkan pembuluh darah.^[6][8]

Nebivolol dipatenkan pada tahun 1983 dan mulai digunakan dalam dunia medis pada tahun 1997.^[9] Ia tersedia sebagai obat generik di Britania Raya.^[5]

Obat ini digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi dan gagal jantung.^[5] Nebivolol digunakan dalam pengobatan angina pektoris, juga untuk menurunkan denyut jantung dan kekuatan kontraksi. Hal ini relevan pada pasien yang perlu menurunkan kebutuhan oksigen jantung agar darah yang disuplai dari arteri yang mengalami stenosis atau penyempitan mencukupi.

ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin II, penghalang saluran kalsium, dan diuretik tiazida umumnya lebih disukai daripada penghalang beta untuk pengobatan hipertensi primer tanpa adanya penyakit penyerta.^{[10][11][12][13]}

• Bradikardia berat
• Blok jantung lebih besar dari derajat pertama
• Pasien dengan syok kardiogenik
• Gagal jantung dekompensasi
• Sindrom sinus sakit (kecuali jika alat pacu jantung permanen terpasang)
• Pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas B)
• Pasien yang hipersensitif terhadap salah satu komponen produk ini.

Efek samping yang mungkin terjadi termasuk sakit kepala, kelelahan, pusing, kepala terasa ringan, berkurangnya aliran darah ke ekstremitas, dan bradikardia.^[14]

Karena penghambatan enzimatik, fluvoksamin meningkatkan paparan nebivolol dan metabolit terhidroksilasi aktifnya (4-OH-nebivolol) pada relawan sehat.^[15]

Penghalang beta membantu pasien dengan penyakit kardiovaskular dengan memblokir reseptor β₁, sementara banyak efek samping obat-obatan ini disebabkan oleh blokade reseptor β₂.^[16] Karena alasan ini, penghalang beta yang secara selektif memblokir reseptor adrenergik β₁ (disebut penghambat beta kardioselektif atau selektif β₁) menghasilkan lebih sedikit efek samping (misalnya bronkokonstriksi) dibandingkan obat-obatan yang secara non-selektif memblokir reseptor β₁ dan β₂.

Dalam percobaan laboratorium yang dilakukan pada jaringan jantung yang dibiopsi, nebivolol terbukti paling selektif terhadap β₁ dari penghambat β₂ yang diuji, yaitu sekitar 3,5 kali lebih selektif terhadap β₁ dibandingkan bisoprolol.^[17] Namun, selektivitas reseptor obat pada manusia lebih kompleks dan bergantung pada dosis obat dan profil genetik pasien yang mengonsumsi obat tersebut.^[18] Obat ini sangat kardioselektif pada dosis 5 mg.^[19] Selain itu, pada dosis di atas 10 mg, nebivolol kehilangan kardioselektifitasnya dan memblokir reseptor β₁ dan β₂, sementara dosis awal nebivolol yang direkomendasikan adalah 5 mg, kontrol tekanan darah yang memadai mungkin memerlukan dosis hingga 40 mg. Lebih lanjut, nebivolol juga tidak kardioselektif ketika dikonsumsi oleh pasien dengan susunan genetik yang membuat mereka menjadi "pemetabolisme yang buruk" dari nebivolol (dan obat lain) atau dengan penghambat CYP2D6.^[18]

Nebivolol,^[20] meskipun secara selektif memblokir reseptor beta(1), bekerja sebagai agonis beta(3). Reseptor β₃ ditemukan di kantong empedu, kandung kemih, dan jaringan adiposa cokelat. Peran mereka dalam fisiologi kantong empedu tidak diketahui, tetapi mereka dianggap berperan dalam lipolisis dan termogenesis pada lemak cokelat. Di kandung kemih, nebivolol dianggap menyebabkan relaksasi kandung kemih dan mencegah buang air kecil.^[21][22][23]

Nebivolol unik sebagai beta-blocker.^[24] Tidak seperti karvedilol, obat ini memiliki efek vasodilatasi yang mempotensiasi oksida nitrat (NO) melalui stimulasi reseptor β3.^[25][26][27]

Nebivolol menginduksi vasodilatasi dengan merangsang produksi oksida nitrat, relaksan pembuluh darah alami. Efek ini dicapai dengan mengaktifkan isoform endotel NO sintase (eNOS) pada sel-sel yang melapisi pembuluh darah. Tidak seperti β-blocker tradisional, mekanisme kerja nebivolol yang unik meningkatkan fleksibilitas arteri dan mengurangi resistensi perifer, sehingga bermanfaat bagi pasien hipertensi dengan disfungsi endotel. Kemampuan obat untuk meningkatkan produksi NO tetap ada bahkan setelah metabolisme, menawarkan manfaat jangka panjang. Pendekatan unik Nebivolol untuk mendorong pelepasan NO telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam meningkatkan fungsi endotel dan mengelola hipertensi dalam uji klinis.^[28]

Bersama dengan labetalol, seliprolol, dan karvedilol, obat ini merupakan salah satu dari empat penghalang beta yang menyebabkan pelebaran pembuluh darah selain efek pada jantung.^[27]

Nebivolol menurunkan tekanan darah (TD) dengan mengurangi resistensi vaskular perifer, dan secara signifikan meningkatkan volume sekuncup dengan mempertahankan curah jantung.^[29] Efek hemodinamik bersih nebivolol merupakan hasil keseimbangan antara efek depresan beta-blokade dan tindakan yang mempertahankan curah jantung.^[30] Respons antihipertensi secara signifikan lebih tinggi dengan nebivolol dibandingkan dengan plasebo dalam uji coba yang melibatkan kelompok pasien yang dianggap representatif dari populasi hipertensi di AS, pada orang kulit hitam, dan pada mereka yang menerima pengobatan bersamaan dengan obat antihipertensi lainnya.^[31]

Ikatan protein plasma Nebivolol sekitar 98%, sebagian besar dengan albumin, dan waktu paruh eliminasinya dalam dosis rendah adalah 12 jam pada metabolisme CYP2D6 ekstensif dan 19 jam pada metabolisme buruk.^[32] Obat ini melewati sawar darah otak dan memberikan efek pada sistem saraf pusat. Hal ini dapat menyebabkan efek samping sentral seperti depresi, insomnia, dan mimpi buruk.^[33][34]

Log P eksperimental nebivolol adalah 4,18; dan log P yang diprediksi berkisar antara 2,44 hingga 4,21.^{[35][36][37][38]} Obat ini merupakan penghalang beta yang sangat lipofilik.^[33][38] Obat ini menunjukkan lipofilitas tertinggi keempat dari 30 penghalang beta yang relevan secara klinis, dengan penghalang beta yang paling lipofilik diprediksi adalah bopindolol, penbutolol, dan karvedilol.^[38]

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa nebivolol telah mengurangi efek samping umum yang terkait dengan penghalanh beta seperti kelelahan, depresi klinis, bradikardia, atau impotensi.^[39][40][41] Namun, menurut FDA^[42]

Bystolic dikaitkan dengan sejumlah risiko serius. Bystolic dikontraindikasikan pada pasien dengan bradikardia berat, blok jantung lebih besar dari derajat pertama, syok kardiogenik, gagal jantung dekompensasi, sindrom sinus sakit (kecuali jika alat pacu jantung permanen terpasang), gangguan hati berat (Child-Pugh > B), dan pada pasien yang hipersensitif terhadap salah satu komponen produk ini. Terapi Bystolic juga dikaitkan dengan peringatan mengenai penghentian terapi secara tiba-tiba, gagal jantung, angina dan infark miokard akut, penyakit bronkospastik, anestesi dan pembedahan besar, diabetes dan hipoglikemia, tirotoksikosis, penyakit pembuluh darah perifer, penggunaan penghambat saluran kalsium non-dihidropiridina, serta tindakan pencegahan terkait penggunaan dengan penghambat CYP2D6, gangguan fungsi ginjal dan hati, serta reaksi anafilaksis. Selain itu, Bystolic dikaitkan dengan risiko lain sebagaimana dijelaskan pada bagian Efek Samping dalam PI-nya. Sebagai contoh, sejumlah efek samping yang muncul akibat pengobatan dengan insidensi lebih besar atau sama dengan 1 persen pada pasien yang diobati dengan Bystolic dan pada frekuensi yang lebih tinggi daripada pasien yang diobati dengan plasebo telah diidentifikasi dalam studi klinis termasuk sakit kepala, kelelahan, dan pusing.

Pada bulan Agustus 2008, FDA mengeluarkan Surat Peringatan kepada Forest Laboratories yang mengutip klaim yang berlebihan dan menyesatkan dalam iklan jurnal peluncuran mereka, khususnya klaim keunggulan dan kebaruan tindakan.^[42]