Kelly mengumumkan pencalonannya untuk Kelas 3 kursi Senat Amerika Serikat di pemilihan khusus 2020 pada 12 Februari 2019. Ia memenangkan pemilihan pendahuluan Partai Demokrat pada tanggal 4 Agustus 2020 dan mengalahkan petahana dari Partai Republik Martha McSally pada pemilihan umum tanggal 3 November 2020. Ia menjadi orang Demokrat pertama yang memenangkan kursi ini sejak 1962. Kelly dilantik pada tanggal 2 Desember 2020. Pada tahun 2022, dia terpilih untuk masa jabatan penuh, mengalahkan penantang dari Partai Republik Blake Masters. Kelly akan menjadi senator senior dari Arizona pada Januari 2025 ketika Kyrsten Sinema meninggalkan Senat.[9]
^Garrett-Bakelman, F. E.; Darshi, M.; Green, S. J.; Gur, R. C.; Lin, L.; MacIas, B. R.; McKenna, M. J.; Meydan, C.; Mishra, T.; Nasrini, J.; Piening, B. D.; Rizzardi, L. F.; Sharma, K.; Siamwala, J. H.; Taylor, L.; Vitaterna, M. H.; Afkarian, M.; Afshinnekoo, E.; Ahadi, S.; Ambati, A.; Arya, M.; Bezdan, D.; Callahan, C. M.; Chen, S.; Choi AMK; Chlipala, G. E.; Contrepois, K.; Covington, M.; Crucian, B. E.; De Vivo, I. (April 12, 2019). "The NASA Twins Study: A multidimensional analysis of a year-long human spaceflight". Science. 364 (6436): eaau8650. Bibcode:2019Sci...364.8650G. doi:10.1126/science.aau8650. PMC7580864. PMID30975860.