Lahir di Atlanta, Georgia, Isakson bertugas di Garda Nasional Udara Georgia (1966–1972) dan merupakan alumnus dari Universitas Georgia. Ia membuka kantor cabang lahan yasan Northside Realty dan kemudian menjabat sebagai presiden perusahaan itu selama 22 tahun. Setelah gagal terpilih menjadi anggota Dewan Perwakilan Rakyat Georgia pada tahun 1974, ia akhirnya terpilih pada tahun 1976. Ia menjabat selama tujuh periode di sana, termasuk empat periode sebagai pemimpin minoritas. Isakson adalah kandidat Gubernur Georgia dari Partai Republik pada tahun 1990, tetapi kalah. Dua tahun kemudian, ia terpilih menjadi anggota Senat Georgia dan menjalani satu periode masa jabatan. Ia gagal mencalonkan diri dalam pemilihan pendahuluan Partai Republik dalam pemilihan Senat AS tahun 1996.
Setelah anggota DPR dapil 6 Georgia serta Ketua DPR ASNewt Gingrich mengundurkan diri, Isakson mencalonkan diri dalam pemilihan khusus pada Februari 1999 untuk menggantikannya, ia menang dengan selisih 40 persen. Ia mencalonkan diri sebagai Senator AS pada 2004 setelah senator petahana asal DemokratZell Miller memilih untuk tidak mencalonkan diri kembali. Ia akhirnya memenangkan pemilihan pendahuluan dan pemilihan umum dengan selisih yang besar. Ia menjadi senator senior dari Georgia ketika Saxby Chambliss pensiun pada tahun 2015. Pada 31 Desember 2019, di tengah masa jabatan Senat ketiganya, Isakson mengundurkan diri dari Senat karena masalah kesehatan dan digantikan oleh sesama anggota Partai Republik Kelly Loeffler yang ditunjuk oleh Brian Kemp, Gubernur Georgia dari Partai Republik, untuk mengisi kursi yang kosong.
Isakson meninggal dunia di rumahnya di Atlanta pada 19 Desember 2021, sembilan hari sebelum ulang tahunnya yang ke-77.[3][4]
