Flumazenil juga dikenal sebagai flumazepil,[1] adalah antagonis reseptor GABAA selektif[2] yang diberikan melalui suntikan, insersi otik, atau intranasal. Secara terapeutik, ia bertindak sebagai antagonis dan antidotbenzodiazepin (terutama dalam kasus overdosis), melalui penghambatan kompetitif.
Senyawa ini pertama kali dikarakterisasi pada tahun 1981,[3] dan pertama kali dipasarkan pada tahun 1987 oleh Hoffmann-La Roche. Namun, obat ini tidak menerima persetujuan FDA hingga Desember 1991. Pengembang kehilangan hak paten eksklusifnya pada tahun 2008 dan formulasi generik tersedia. Flumazenil intravena terutama digunakan untuk mengobati overdosis benzodiazepin dan untuk membantu membalikkan anestesi. Pemberian flumazenil melalui permen pelega tenggorokan sublingual dan krim topikal juga telah diuji.[4][5]
Kegunaan medis
Flumazenil bermanfaat bagi orang yang mengalami kantuk berlebihan setelah penggunaan benzodiazepin, baik untuk prosedur diagnostik maupun terapeutik.[6]
Flumazenil telah digunakan sebagai antidot dalam pengobatan overdosis benzodiazepin. Obat ini membalikkan efek benzodiazepin melalui penghambatan kompetitif pada situs pengenalan benzodiazepin (BZ) pada kompleks reseptor GABA/benzodiazepin.[6]
Flumazenil telah efektif digunakan untuk mengobati overdosis hipnotik non-benzodiazepin seperti zolpidem, zaleplon, dan zopiklon (juga dikenal sebagai "obat Z").[7]
Flumazenil juga telah digunakan pada ensefalopati hepatik. Obat ini mungkin memiliki efek jangka pendek yang bermanfaat pada penderita sirosis, tetapi belum ada bukti manfaat jangka panjangnya.[8]
Obat ini tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin pada pasien dengan tingkat kesadaran yang menurun.[9]
Dalam hal inisiatif penegakan hukum obat, program pengendalian pengalihan, dan pengawasan pasca-pemasaran yang diwajibkan terhadap efek samping, pesanan flumazenil dapat memicu audit resep untuk mencari penyalahgunaan benzodiazepin dan reaksi merugikan yang signifikan secara klinis terkait dengan penggunaannya.[10]
Radioligan PET
Diberi label radio dengan isotop radioaktif karbon-11, flumazenil dapat digunakan sebagai radioligan dalam neuroimaging dengan tomografi emisi positron untuk memvisualisasikan distribusi reseptor GABAA di otak manusia.[11]
Pengobatan untuk ketergantungan & toleransi benzodiazepin
Pasien epilepsi yang telah menjadi toleran terhadap efek antisawan benzodiazepin klonazepam menjadi bebas kejang selama beberapa hari setelah pengobatan dengan 1,5 mg flumazenil.[12] Demikian pula, pasien yang bergantung pada benzodiazepin dosis tinggi (dosis median 333 mg setara diazepam) dapat distabilkan dengan dosis rendah klonazepam setelah 7–8 hari pengobatan dengan flumazenil.[13]
Flumazenil telah diuji terhadap plasebo pada subjek yang ketergantungan benzodiazepin. Hasil penelitian menunjukkan bahwa efek putus benzodiazepin yang khas berbalik dengan sedikit atau tanpa gejala.[14] Flumazenil juga terbukti menghasilkan gejala putus yang jauh lebih sedikit daripada salin dalam studi acak terkontrol plasebo dengan subjek yang ketergantungan benzodiazepin. Selain itu, tingkat kekambuhan jauh lebih rendah selama tindak lanjut berikutnya.[15]
Studi in vitro dari lini sel yang dikultur jaringan telah menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan flumazenil meningkatkan situs pengikatan benzodiazepin di mana reseptor tersebut menjadi lebih banyak dan pelepasan/penurunan regulasi GABAA telah berbalik.[16][17][18] Setelah paparan jangka panjang terhadap benzodiazepin, reseptor GABAA menjadi turun regulasi dan terlepas. Pertumbuhan reseptor baru dan penggabungan kembali setelah paparan flumazenil yang berkepanjangan juga telah diamati. Hal ini diduga disebabkan oleh peningkatan sintesis protein reseptor.[19]
Flumazenil ditemukan lebih efektif daripada plasebo dalam mengurangi perasaan permusuhan dan agresi pada pasien yang telah bebas dari benzodiazepin selama 4–266 minggu.[20] Hal ini mungkin menunjukkan peran flumazenil dalam mengobati gejala putus benzodiazepin yang berkepanjangan.
Pemberian flumazenil subkutan dosis rendah dan lambat merupakan prosedur yang aman bagi pasien yang mengalami putus benzodiazepin dosis tinggi jangka panjang.[21] Risiko sawannya rendah, bahkan di antara mereka yang pernah mengalami kejang saat mencoba putus benzodiazepin sebelumnya.[22]
Di Italia, standar emas untuk pengobatan ketergantungan benzodiazepin dosis tinggi adalah flumazenil dosis rendah dan infus lambat selama 8–10 hari.[23] Satu pusat perawatan kecanduan di Italia telah menggunakan flumazenil untuk merawat lebih dari 300 pasien yang bergantung pada benzodiazepin dosis tinggi (hingga 70 kali lebih tinggi dari dosis yang diresepkan secara konvensional) dengan dokter menjadi salah satu pasien klinik yang paling umum.[24]
Farmakologi
Flumazenil terikat pada antarmuka alfa-gamma reseptor GABAA α1β2γ2. Atom H tersembunyi.
Flumazenil, turunan imidazobenzodiazepin, menghambat aksi benzodiazepin pada sistem saraf pusat. Flumazenil secara kompetitif menghambat aktivitas pada situs pengenalan benzodiazepin pada kompleks reseptor GABA/benzodiazepin.[25] Obat ini juga menunjukkan agonis parsial yang lemah pada kompleks reseptor GABAA yang mengandung monomer tipe α6; relevansi klinisnya belum diketahui.[26]
Flumazenil tidak menghambat semua efek sistem saraf pusat dari obat yang memengaruhi neuron GABA-ergik dengan cara selain reseptor benzodiazepin (termasuk etanol, barbiturat, dan sebagian besar anestesi) dan tidak membalikkan efek opioid. Namun, obat ini akan menghambat aksi obat-z non-benzodiazepin seperti zolpidem dan zopiklon, karena obat-obatan ini bekerja melalui situs benzodiazepin pada reseptor GABA,[27] obat ini telah digunakan untuk mengobati overdosis obat-z secara sukses.[27][28][29]
Farmakodinamik
Flumazenil intravena telah terbukti menghambat sedasi, gangguan daya ingat, gangguan psikomotor, dan depresi ventilasi yang disebabkan oleh benzodiazepin pada relawan yang sehat.
Durasi dan tingkat pembalikan efek sedatif benzodiazepin terkait dengan dosis dan konsentrasi plasma flumazenil.
Ketersediaan
Flumazenil dijual dengan berbagai macam nama merek di seluruh dunia seperti Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon.
^Kawano DF, Ueta J, Sankarankutty AK, Pereira LR, de Freitas O (June 2009). "Midazolam-related drug interactions: detection of risk situations to the patient safety in a brazilian teaching hospital". Journal of Patient Safety. 5 (2): 69–74. doi:10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa. PMID19920444. S2CID12973546.
^Quaglio G, Pattaro C, Gerra G, Mathewson S, Verbanck P, Des Jarlais DC, Lugoboni F (August 2012). "High dose benzodiazepine dependence: description of 29 patients treated with flumazenil infusion and stabilised with clonazepam". Psychiatry Research. 198 (3): 457–462. doi:10.1016/j.psychres.2012.02.008. PMID22424905. S2CID28979824.
^Gerra G, Giucasto G, Zaimovic A, Fertonani G, Chittolini B, Avanzini P, et al. (June 1996). "Intravenous flumazenil following prolonged exposure to lormetazepam in humans: lack of precipitated withdrawal". International Clinical Psychopharmacology. 11 (2): 81–88. doi:10.1097/00004850-199611020-00002. PMID8803645.
^Gerra G, Zaimovic A, Giusti F, Moi G, Brewer C (October 2002). "Intravenous flumazenil versus oxazepam tapering in the treatment of benzodiazepine withdrawal: a randomized, placebo-controlled study". Addiction Biology. 7 (4): 385–395. doi:10.1080/1355621021000005973. PMID14578014. S2CID21255719.
^Pericić D, Lazić J, Strac DS (August 2005). "Chronic treatment with flumazenil enhances binding sites for convulsants at recombinant alpha(1)beta(2)gamma(2S) GABA(A) receptors". Biomedicine & Pharmacotherapy. 59 (7): 408–414. doi:10.1016/j.biopha.2005.02.003. PMID16084060.
^Pericić D, Jazvinsćak Jembrek M, Svob Strac D, Lazić J, Spoljarić IR (January 2005). "Enhancement of benzodiazepine binding sites following chronic treatment with flumazenil". European Journal of Pharmacology. 507 (1–3): 7–13. doi:10.1016/j.ejphar.2004.10.057. PMID15659288.
^Pericić D, Lazić J, Jembrek MJ, Strac DS, Rajcan I (December 2004). "Chronic exposure of cells expressing recombinant GABAA receptors to benzodiazepine antagonist flumazenil enhances the maximum number of benzodiazepine binding sites". Life Sciences. 76 (3): 303–317. doi:10.1016/j.lfs.2004.07.013. PMID15531382.
^Jazvinsćak Jembrek M, Svob Strac D, Vlainić J, Pericić D (July 2008). "The role of transcriptional and translational mechanisms in flumazenil-induced up-regulation of recombinant GABA(A) receptors". Neuroscience Research. 61 (3): 234–241. doi:10.1016/j.neures.2008.03.005. PMID18453026. S2CID9033302.
^Saxon L, Borg S, Hiltunen AJ (August 2010). "Reduction of aggression during benzodiazepine withdrawal: effects of flumazenil". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 96 (2): 148–151. doi:10.1016/j.pbb.2010.04.023. PMID20451546. S2CID41351863.
^Faccini M, Leone R, Opri S, Casari R, Resentera C, Morbioli L, et al. (October 2016). "Slow subcutaneous infusion of flumazenil for the treatment of long-term, high-dose benzodiazepine users: a review of 214 cases". Journal of Psychopharmacology. 30 (10): 1047–1053. doi:10.1177/0269881116647505. PMID27166362. S2CID27167585.
^Tamburin S, Faccini M, Casari R, Federico A, Morbioli L, Franchini E, et al. (October 2017). "Low risk of seizures with slow flumazenil infusion and routine anticonvulsant prophylaxis for high-dose benzodiazepine dependence". Journal of Psychopharmacology. 31 (10): 1369–1373. doi:10.1177/0269881117714050. PMID28613124. S2CID42432213.
^Hadingham KL, Garrett EM, Wafford KA, Bain C, Heavens RP, Sirinathsinghji DJ, Whiting PJ (February 1996). "Cloning of cDNAs encoding the human gamma-aminobutyric acid type A receptor alpha 6 subunit and characterization of the pharmacology of alpha 6-containing receptors". Molecular Pharmacology. 49 (2): 253–259. PMID8632757.
