Agonis hormon pelepas gonadotropin

Agonis hormon pelepas gonadotropin (agonis GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone)) adalah jenis obat yang memengaruhi gonadotropin dan hormon seks.^[1] Mereka digunakan untuk berbagai indikasi termasuk dalam pengobatan kesuburan dan untuk menurunkan kadar hormon seks dalam pengobatan kanker yang sensitif terhadap hormon seperti kanker prostat dan kanker payudara, gangguan ginekologi tertentu seperti menstruasi berat dan endometriosis, kadar testosteron tinggi pada wanita, pubertas pada anak-anak, sebagai bagian dari terapi hormon transgender, dan untuk menunda pubertas pada remaja transgender, di antara kegunaan lainnya. Hal ini juga digunakan dalam menekan ovulasi spontan sebagai bagian dari hiperstimulasi ovarium terkontrol, sebuah komponen penting dalam IVF. Agonis GnRH diberikan melalui suntikan ke dalam lemak, sebagai implan yang dipasang ke dalam lemak, dan sebagai semprotan hidung.

Efek samping agonis GnRH berhubungan dengan defisiensi hormon seks dan mencakup gejala rendahnya kadar testosteron dan rendahnya kadar estrogen seperti rasa panas (hot flashes), disfungsi seksual, atrofi vagina, atrofi penis, osteoporosis, infertilitas, dan berkurangnya karakteristik fisik spesifik jenis kelamin. Mereka adalah agonis reseptor GnRH dan bekerja dengan meningkatkan atau menurunkan pelepasan gonadotropin dan produksi hormon seks oleh gonad. Ketika digunakan untuk menekan pelepasan gonadotropin, agonis GnRH dapat menurunkan kadar hormon seks sebesar 95% pada kedua jenis kelamin.^[2][3][4][5]

GnRH ditemukan pada tahun 1971, dan analog GnRH diperkenalkan untuk penggunaan medis pada tahun 1980an.^[6][7] Nama nonpemilikan mereka biasanya diakhiri dengan -relin. Analog GnRH yang paling terkenal dan banyak digunakan adalah leuprorelin (nama merek Lupron) dan triptorelin (nama merek Decapeptyl). Analog GnRH tersedia sebagai obat generik. Meskipun demikian, harganya tetap sangat mahal.

Agonis GnRH digunakan dalam:

• Penekanan ovulasi spontan sebagai bagian dari hiperstimulasi ovarium terkontrol, yang merupakan komponen penting dalam fertilisasi in vitro (IVF). Biasanya, setelah agonis GnRH menginduksi keadaan hipoestrogenisme, FSH eksogen diberikan untuk merangsang folikel ovarium, diikuti oleh human chorionic gonadotropin (hCG) untuk memicu pelepasan oosit. Agonis GnRH yang rutin digunakan untuk tujuan ini adalah: buserelin, leuprorelin, nafarelin, dan triptorelin.^[8]
• Induksi maturasi akhir setelah melakukan hiperstimulasi ovarium terkontrol. Penggunaan agonis GnRH untuk tujuan ini memerlukan penggunaan antagonis GnRH dan bukan agonis GnRH untuk menekan ovulasi spontan, karena penggunaan agonis GnRH untuk tujuan tersebut juga menonaktifkan sumbu yang dimaksudkan untuk bekerja pada induksi pematangan akhir.
• Pengobatan kanker yang sensitif secara hormonal dan keadaan hipogonadal mengurangi kemungkinan kambuhnya penyakit. Oleh karena itu, obat ini umumnya digunakan dalam penatalaksanaan medis kanker prostat dan telah digunakan pada pasien penderita kanker payudara .
• Menunda pubertas pada individu dengan pubertas dini.
• Menunda pubertas sambil menunggu keputusan pengobatan pada anak-anak dengan disforia gender.
• Penatalaksanaan kelainan wanita yang bergantung pada produksi estrogen. Wanita dengan menoragia, endometriosis, adenomiosis, atau fibroid rahim dapat menerima agonis GnRH untuk menekan aktivitas ovarium dan menyebabkan keadaan hipoestrogenik.
• Menekan kadar hormon seks pada kaum transgender, khususnya wanita transgender .
• Kasus hiperandrogenisme yang parah, misalnya pada hiperplasia adrenal kongenital.
• Sebagai bagian dari pengobatan farmakologis gangguan parafilik pada pelaku pelecehan seksual atau pria dengan risiko tinggi melakukan pelecehan seksual.^[9]

Wanita usia reproduksi yang menjalani kemoterapi sitotoksik telah diberi pengobatan awal dengan agonis GnRH untuk mengurangi risiko kehilangan oosit selama terapi tersebut dan menjaga fungsi ovarium. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk membuktikan bahwa pendekatan ini berguna.

Agonis GnRH yang telah dipasarkan dan tersedia untuk penggunaan medis antara lain buserelin, gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprorelin, nafarelin, dan triptorelin. Agonis GnRH yang sebagian besar atau secara eksklusif digunakan dalam kedokteran hewan termasuk deslorelin dan fertirelin. Agonis GnRH dapat diberikan melalui suntikan, implan, atau intranasal sebagai semprotan hidung. Suntikan telah diformulasikan untuk penggunaan harian, bulanan, dan triwulanan, dan tersedia implan yang dapat bertahan dari satu bulan hingga satu tahun. Kecuali gonadorelin, yang digunakan sebagai progonadotropin, semua agonis GnRH yang disetujui digunakan sebagai antigonadotropin.

Agonis GnRH desensitisasi yang digunakan secara klinis tersedia dalam formulasi farmasi berikut:^{[10][11][12][13]}

• Suntikan kerja pendek (sekali sehari): buserelin, histrelin, leuprorelin, triptorelin
• Injeksi depo jangka panjang atau pelet yang disuntikkan (setiap satu hingga enam bulan sekali): leuprorelin, triptorelin
• Implan yang disuntikkan (setiap satu hingga tiga bulan sekali): buserelin, goserelin, leuprorelin
• Pelet yang ditanamkan secara bedah (setahun sekali): histrelin, leuprorelin
• Semprotan hidung (dua sampai tiga kali sehari): buserelin, nafarelin

Agonis GnRH adalah obat dalam kategori kehamilan X.

Efek samping yang umum dari agonis dan antagonis GnRH termasuk gejala hipogonadisme seperti hot flashes, ginekomastia, kelelahan, penambahan berat badan, retensi cairan, disfungsi ereksi, dan penurunan libido. Terapi jangka panjang dapat mengakibatkan kelainan metabolisme, penambahan berat badan, dan memburuknya diabetes dan osteoporosis. Efek samping yang jarang namun berpotensi serius termasuk memburuknya kanker prostat secara sementara akibat lonjakan testosteron dengan suntikan awal agonis GnRH dan pitam hipofisis pada pasien dengan adenoma hipofisis. Satu contoh cedera hati yang tampak secara klinis telah dilaporkan dengan beberapa agonis GnRH (histrelin, goserelin), namun laporan tersebut tidak terlalu meyakinkan. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa terdapat sensitivitas silang terhadap kerusakan hati di antara berbagai analog GnRH meskipun strukturnya serupa.^[14] Ada juga laporan bahwa agonis GnRH yang digunakan dalam pengobatan kanker prostat stadium lanjut dapat meningkatkan risiko masalah jantung sebesar 30%.^[15]

Agonis GnRH bertindak sebagai agonis reseptor GnRH, target biologis hormon pelepas gonadotropin (GnRH). Obat ini dapat berupa peptida dan molekul kecil. Mereka dimodelkan menyerupai neurohormon hipotalamus GnRH, yang berinteraksi dengan reseptor GnRH untuk memperoleh respons biologisnya, pelepasan hormon perangsang folikel (FSH) dan hormon luteinizing (LH) hipofisis. Namun, setelah respons "flare" awal, stimulasi lanjutan dengan agonis GnRH menurunkan kepekaan kelenjar hipofisis (dengan menyebabkan penurunan regulasi reseptor GnRH) terhadap GnRH. Desensitisasi hipofisis mengurangi sekresi LH dan FSH sehingga menyebabkan keadaan anovulasi hipogonadal hipogonadotropik, kadang-kadang disebut sebagai "pseudomenopause" atau "ooforektomi medis".^[1] Agonis GnRH mampu menghentikan sepenuhnya produksi testosteron gonad dan dengan demikian menekan kadar testosteron yang bersirkulasi sebesar 95% atau mencapai kisaran kebiri/wanita pada pria.^[5]

Agonis tidak dengan segera terdisosiasi dari reseptor GnRH. Akibatnya, pada awalnya terjadi peningkatan sekresi FSH dan LH (disebut “flare effect”). Kadar LH dapat meningkat hingga 10 kali lipat,^[16][17] sementara kadar testosteron umumnya meningkat hingga 140 hingga 200% dari nilai dasar.^[18] Namun, setelah pemberian terus menerus, efek hipogonadal yang besar (yaitu penurunan FSH dan LH) dicapai melalui penurunan regulasi reseptor melalui internalisasi reseptor.^[16] Umumnya hipogonadisme yang diinduksi dan dapat dibalik ini adalah tujuan terapeutik. Selama kambuhnya penyakit, kadar puncak testosteron terjadi setelah 2 hingga 4 hari, kadar testosteron awal akan kembali pada hari ke 7 hingga 8, dan tingkat testosteron yang dikebiri dicapai 2 hingga 4 minggu.^[16][18] Sebuah penelitian selama 7 hari terhadap wanita infertil menemukan bahwa pemulihan sekresi gonadotropin normal memerlukan waktu 5 hingga 8 hari setelah penghentian agonis GnRH eksogen.^[19]

Berbagai obat dapat digunakan untuk mencegah peningkatan testosteron dan/atau efeknya pada awal terapi agonis GnRH.^[17][20][21] Diantaranya antigonadotropin seperti progestogen seperti siproteron asetat dan klormadinon asetat dan estrogen seperti dietilstilbestrol, Fosfestol (dietilstilbestrol difosfat), dan Estramustin fosfat ; antiandrogen seperti antiandrogen nonsteroid seperti Flutamida, nilutamida, dan bikalutamida ; dan penghambat sintesis androgen seperti Ketokonazol dan Abirateron asetat.^{[17][20][21][22][23][24][25]}

Agonis GnRH dimodelkan secara sintetik menyerupai dekapeptida GnRH alami dengan modifikasi spesifik, biasanya substitusi ganda dan tunggal dan biasanya pada posisi 6 (substitusi asam amino), 9 (alkilasi), dan 10 (penghapusan). Substitusi ini menghambat degradasi yang cepat. Agonis dengan dua substitusi antara lain: leuprorelin, buserelin, histrelin, goserelin, dan deslorelin. Nafarelin dan triptorelin merupakan agonis dengan substitusi tunggal pada posisi 6.

Analog GnRH juga digunakan dalam kedokteran hewan . Kegunaannya meliputi:

• Penekanan kesuburan sementara pada anjing betina
• Induksi ovulasi pada kuda

• Hormon pelepas gonadotropin
• Antagonis hormon pelepas gonadotropin
• Progonadotropin

• Buserelin website
• Use of agonists in endometriosis
• Lupron, by manufacturer
• SupprelinLA, by Endo Pharmaceuticals, Inc.
• Information of use of Zoladex in prostate cancer