戰役一開始,亞歷山大派遣右翼騎兵和步兵朝波斯左翼進攻,其餘部隊依序呈斜型陣列前進。波斯軍認為馬其頓聯軍意圖側翼突破,並調派中央部隊去增強左翼。亞歷山大看到波斯中央陣線因調動而鬆動,力量也明顯削弱,立即下令朝全軍對波斯發動總攻,亞歷山大親率夥伴騎兵強渡格拉尼庫斯河與波斯軍廝殺,又因亞歷山大身披鎧甲亮眼,使波斯軍和將領都朝亞歷山大猛攻,險象環生,在克利圖斯(英语:Cleitus the Black)解救下亞歷山大才得以保命,終於擊退波斯騎兵。此時帕曼紐率領左翼也擊潰波斯右翼,而潰退的波斯騎兵與後方的步兵糾纏一團,波斯軍大亂,許多將領又在與亞歷山大渡河對決時陣亡,波斯軍全線潰敗。
學者W. J. McCoy把希羅多德著作中希臘人向波斯人提出明智建議之情節與門農的建議來進行比較。在希羅多德的情節中,波斯人拒絕了明智的建議並導致後來的不幸,用此事來嘲笑波斯他們的不明智。因此 McCoy認為阿里安和狄奧多羅斯所描述的門農提案可能只是軼聞,用來挖苦波斯人用的[8]。學者皮耶·布里昂(英语:Pierre Briant)認為即使門農在會議中如所描述建議,門農建議的重要性也被誇大了。因為本次會議的主題是討論眼前的戰術問題而不是戰略方向[9],很可能大流士已經對總督們下了與亞歷山大野戰指示,因此澤勒亞的軍事會議是討論接下來如何打這場戰役而不是整個戰爭戰略[9]。軍事會議後,波斯軍在河岸東岸完成戰鬥佈署,他們占據有利位置並等待亞歷山大,準備半渡而擊[10]。
格拉尼庫斯河今日稱之為畢加河(英语:Biga Çayı),傳統上認為戰役雙方交戰的淺灘位於畢加河和流經古姆薩克(英语:Gümüşçay)地區的支流交會處上方,或者在畢加河更下游一點。但在現代學者N. G. L.哈蒙德(英语:N. G. L. Hammond)的專門研究下,他認為流經該河谷的古代格拉尼庫斯河可能比現代更靠東方一些,在今日那裡仍然可以看到古老河床的遺跡。此外,附近有一條長長的連續小山脊,可能就是古代歷史學家描述中,波斯軍希臘僱傭兵步兵駐紮的高地。因為該小山脊在周遭地區中,最可能是古戰場記載的高地候選者,因此N. G. L.哈蒙德認為戰場中的灘頭就是位於以前舊稱為「丁米托卡」(Dimetoka)的現代村莊「古姆薩克」,與切什梅阿提(英语:Çeşmealtı)之間[14]。這一理論廣受後來研究該戰役的學者接受,根據此理論,從現代的地形觀察中可以發現其實格拉尼庫斯河其實並不難渡過,這與古代文獻中強調過河困難不符。古代歷史學家可能誇大了亞歷山大大帝的成就[15]。
現代學者N. G. L.哈蒙德認為阿里安的數字較為合理[23],其他學者A.M. 迪凡(A. M. Devine)和克日什托夫·納沃特卡(英语:Krzysztof Nawotka)認為查士丁和狄奧多羅斯的步兵數字都過幻想,因為如此大的兵力數字在古代補給上毫無可能,這兩位學者認為只有狄奧多羅斯的騎兵數字才較為可能[24]。J·F·C·富勒將軍也認為10,000名騎兵可能才可信,但是他沒提到這來自狄奧多羅斯的數字[25]。
關於阿里安這段描述,學者們對於亞歷山大如何用他的騎兵進行攻擊,有著不同的翻譯和解讀。一些學者認為阿里安這段描述,是亞歷山大對波斯軍中央陣列的攻擊,如J·F·C·富勒認為亞歷山大帶領部隊的進攻方向,是往左斜朝向波斯中央陣列左側進攻[41]。同樣的,學者博斯沃斯(A. B. Bosworth)也認為亞歷山大的主攻方向是從較上游的地方朝下方的波斯中央左側側翼進攻,馬其頓部隊沿著斜線前進,並最終形成衝鋒的楔形陣型,他們渡河衝入格拉尼庫斯河東岸[42]。
其他的歷史學者仍保持亞歷山大襲擊了波斯左翼的觀點。學者恩斯特·巴迪安(英语:Ernst Badian)認為阿里安清楚地說明波斯人在左翼集結了他們的騎兵,而亞歷山大攻擊了這同一批的波斯騎兵部隊,這意味著亞歷山大進攻方向差不多是直線向前移動。因為馬其頓騎兵通常使用楔形陣型,但假如直直渡河的話,楔形頂端的騎士們從河床攻上波斯軍防守的河岸時,他們兩側側翼就容易被擁有廣大正面陣列而人數較多波斯士兵們一起攻擊。因此亞歷山大渡河時讓楔形陣往左斜著渡河,與水流方向夾著一個角度,讓楔形陣左側的士兵正面與波斯軍正面人數相當,在攻上河岸斜坡時也可以保持陣型密集的衝鋒撕裂能力[26]。然而學者N. G. L·哈蒙德認為亞歷山大並不是往左斜而是往右斜渡河,這樣才可以保持部隊維持線型陣列下渡過格拉尼庫斯河。而另一位學者A.M. 迪凡同樣保持右斜渡河,並認為這不僅是全軍採斜線戰術,連部隊密集陣型也是採用斜型。無論如何,亞歷山大透過斜行讓行軍渡河時避免混亂,也彌補渡河時騎兵側翼人數少於波斯騎兵正面人數的劣勢[43]。
騎兵肉博戰
阿里安接著繼續記載,提到亞歷山大和他的手下與波斯人和他們的將領進行了一場艱苦且激烈的戰鬥。馬其頓軍最終佔了上風,因為他們的緒斯同騎槍的長度在近戰中比波斯人使用的標槍更為有利。在戰鬥中,亞歷山大自己折斷了他的騎槍,並想要向他的侍從阿瑞提斯(英语:Aretis)要一支,但由於阿瑞提斯的騎槍在戰鬥中也折斷了,夥友科林斯的德馬拉圖斯(Demaratus)將他的騎槍交給了亞歷山大,這時亞歷山大看見大流士三世的女婿米特里達梯率領騎兵部隊殺來,但他自己衝的太前面離手下太遠,亞歷山大立即趁機拍馬向前,迎面用德馬拉圖斯給的騎槍刺向敵將臉面,殺了米特里達梯。這時波斯將領羅薩西斯(英语:Rhosaces)一刀砍向亞歷山大的頭,還好亞歷山大的頭盔夠堅固,擋住了這一刀,亞歷山大隨即把敵將甩落馬下,再用騎槍刺死了他。而羅薩西斯的兄弟斯皮瑞達提斯,也舉起刀正準備從亞歷山大身後劈下來為兄弟復仇,此時幸好夥友騎兵王家近衛隊長克利圖斯(英语:Cleitus the Black)即時趕到,一刀砍翻波斯呂底亞兼愛奧尼亞總督斯皮瑞達提斯,救了亞歷山大性命。其他的馬其頓騎兵部隊已經在河岸上站穩腳跟,並增援了亞歷山大所在的部隊[44]。
一些現代歷史學者試圖調和狄奧多羅斯和阿里安的版本不同,如學者羅賓·萊恩·福克斯(英语:Robin Lane Fox)假設波斯軍主動退出防守的河岸,戰役是在東岸進行。另一位學者彼得·格林在他1974年出版的著作《馬其頓的亞歷山大》一書中提出了一個戰役重建理論,根據格林的假設,格拉尼庫斯河河岸是由波斯步兵守衛而非波斯騎兵,一開始亞歷山大並沒有聽從帕曼紐的建議,馬其頓軍在最初試圖過河時損失慘重,被迫撤退。亞歷山大隨後只得勉強接受了帕曼紐的建議,在夜間黎明前刻往下游一個無人守衛的渡口渡河。收到消息的波斯軍隊匆忙趕往亞歷山大渡河渡口,因為波斯騎兵比步兵早先到達戰場,因此波斯軍第一線戰列是由騎兵組成,雙方在黎明時於格拉尼庫斯河東岸展開會戰,然後戰鬥過程在很大程度上依照著阿里安和普魯塔克的描述進行。然而,因為古代史料中都沒有提到馬其頓軍渡河失敗的事蹟,學者彼得·格林為了彌補這個矛盾,他特地在書中寫了一篇附錄來解釋這個問題。他再度假設亞歷山大因為政治宣傳問題,需要要掩蓋這次難堪的短暫失利,亞歷山大試圖讓宣傳人員大力宣傳自己勇敢的英姿,如同荷馬式英雄般衝向戒備森嚴的敵陣等,用這種英雄情節來掩飾首次渡河失利[49]。然而彼得·格林的假說被後來被學者飽受批評,如學者N. G. L.哈蒙德就用「發明」這個字眼來批評格林的重建[50]。因為格林的理論的矛盾無法解釋,到了2013年《馬其頓的亞歷山大》的再版序言中格林他承認放棄了這個理論,不再相信這個重建具有說服度[51]。
其他歷史學者多認為狄奧多羅斯的敘述不太正確,他們傾向使用阿里安和普魯塔克的版本。而且狄奧多魯斯所描述的騎兵和步兵是先後分開戰鬥的,這對於馬其頓軍隊來說是相當不尋常的,馬其頓軍隊的步兵和騎兵協同作戰相當熟稔,且他們以此聞名[52]。還有一點,在夜間或黎明時暗自渡河也很有可能被波斯士兵給發現,導致計畫受挫[53]。就算沒有即時發現馬其頓渡河,相對劣勢的波斯軍發現他們的地利優勢喪失後,很有可能選擇撤軍而不是傻傻地進行野戰。恐怕這也是亞歷山大當初拒絕帕曼紐建議的考量之一,試圖讓波斯軍佔有地利優勢來引誘波斯軍與他進行野戰,設法讓小亞細亞唯一的波斯軍隊能夠快速摧毀,這有利馬其頓後續東征[54]。另外考慮的太陽方向,馬其頓軍在下午發動進攻,也意味著波斯人將不得不作戰時睜眼對著太陽的光線,而馬其頓人如果在黎明時進攻,太陽的光線將直射他們的眼睛[55]。除此之外,學者N. G. L.哈蒙德認為狄奧多羅斯的敘述基本基於克來塔卡斯的史料來撰寫,但克來塔卡斯的資料中不少是造假著名,而且他本人沒有參與這場戰役。相反地阿里安使用的是托勒密和卡山德里亞的阿里斯托布魯斯的史料,這兩人都參與過亞歷山大東征,因此阿里安版本可信度較高[56]。
戰後2000名被俘的希臘僱傭兵被送往馬其頓,儘管他們是希臘人,但亞歷山大覺得他們主動為波斯人服兵役已經背叛了他們的希臘同胞,且希臘人為波斯人效忠也代表他們沒有遵守泛希臘聯盟所達成的決議,這項決議要求希臘人聯合起來向波斯發動聖戰,而不是自己彼此互相殘殺,因此亞歷山大把這批希臘戰俘貶為奴隸。亞歷山大還將300套波斯盔甲送往雅典雅典衛城,作為對雅典娜的獻祭,並附有如下献词:「僅献上从亚洲波斯人手中俘获的这些战利品。腓力之子亚历山大和全希腊人敬献,拉斯地蒙人除外」,亞歷山大特別註明斯巴達人沒參與這次泛希臘遠征[63]。另外,亞歷山大還在馬其頓的宗教聖地狄翁宙斯聖殿(英语:Archaeological Park of Dion)立了一些雕像群,被稱為「格拉尼庫斯河戰役紀念物」,這些青銅雕像由留西波斯打造,雕刻著亞歷山大自己與其他25名在第一波衝鋒陣亡夥友騎兵成員於馬背上的雕像[57]。這些雕像在前146年第四次馬其頓戰爭時,被羅馬將軍昆圖斯·凱基利烏斯·梅特盧斯劫掠並帶到羅馬卡比托利歐山腳的紀念門展示[64]。