Sau khi được thụ phong, linh mục Thống được phân công về làm Phó xứ Tân Mỹ. Từ năm 1987 đến năm 1992, ông đặc trách giáo xứ Bạch Đằng, Hóc Môn, Sài Gòn. Từ năm 1992 đến năm 1993, linh mục Giuse là phụ khảo tại Đại Chủng viện Thánh Giuse Sài Gòn.[3]
Năm 1993, linh mục Vũ Duy Thống được cử đi du học tại Pháp. Ông theo học bậc cao học ngành thần học tín lý tại Viện Đại học Công giáo Paris. Năm 1998, ông trình bày luận án thạc sĩ về đề tài Khoa học và Thần học về Tôn giáo. Sau khi tốt nghiệp thạc sĩ, ông trở về phục vụ tại Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh và được cử làm giáo sư Đại chủng viện Thánh Giuse Sài Gòn từ 1998 đến 2009.[3]
Sau khi được tấn phong giám mục, ông được bầu vào Ban thường vụ Hội đồng Giám mục Việt Nam liên tục nhiệm kì VIII – nhiệm kì XIII. Năm 2001 – 2017 ông liên tục giữ chức Chủ tịch Ủy ban Văn hóa thuộc Hội đồng Giám mục Việt Nam.[1][3][12] Ngày 17 tháng 3 năm 2007, ông được bổ nhiệm làm thành viên Uỷ ban Giáo hoàng về Văn hóa.[13]
Sau lần phẫu thuật thông mạch tim, sức khỏe của Giám mục Thống đi xuống rõ rệt: bệnh viêm xoang khiến ông sốt và mệt.[14]
Trên đường xuống nhà cơm của tòa giám mục Phan Thiết, ông đã ngã xuống đất,[15] do ảnh hưởng của đường huyết, cùng với đó là bệnh phổi tái phát.[16] Sau đó, ngày 27 tháng 2 năm 2017, ông hôn mê sâu và nguy kịch.[17] Được biết, sau khi nhận được tin giám mục Thống nhập viện, nhiều nhà thờ ở Việt Nam đã dâng lễ cầu nguyện cho ông.[18]
Ngày 28 tháng 2, Tòa giám mục Giáo phận Phan Thiết chính thức công bố tình trạng bệnh của giám mục chính tòa Giuse Vũ Duy Thống, cho biết là phổi của ông đang bị một loại virus không thể xác định hủy hoại rất nhanh.[19]
Giám mục Phêrô Nguyễn Văn Khảm, nguyên giám mục phụ tá Tổng giáo phận Thành phố Hồ Chí Minh trong thời gian Giám mục Thống cũng đang là phụ tá tại đây, đã nhận xét về ông: "Đức cha Giuse vận dụng năng lực trí thức và năng khiếu nghệ thuật Chúa ban để loan báo Tin Mừng Đức Kitô. Những suy tư và cảm nghiệm sâu sắc về cuộc đời, những vũ điệu của ngôn từ và hình ảnh, những dòng nhạc mượt mà lắng đọng... tất cả chỉ vì tình yêu thúc bách. Dẫu có lúc chất nghệ sĩ dường như lấn át vai trò điều hành, thì tự thâm tâm vẫn luôn là ước mong theo chân Đức Kitô, từng bước một thôi, để rao giảng Tin Mừng gỡ rối cho đời như nút vòng xoay, để gieo yêu thương và hạnh phúc cho người như hạt nắng vô tư."[4]
