Давид Альфаро Сікейрос народився 29 грудня 1896 р. в мексиканському місті Камарго, провінція Чіуауа. У 1911 р. вступив до Академії мистецтв Сан-Карлос в Мехіко, там брав участь у студентському страйку, протестуючи проти порядків у закладі. Потім навчався в художній школі Санта-Аніта. З молодості відчував себе революціонером, в 1911 р. взяв участь у громадянській війні на стороні конституціоналістів. Служив офіцером у армії мексиканського президента Венустіано Карранси.
З 1919 по 1922 р. Сікейрос жив у Франції та Іспанії. У 1921 р. він опублікував в Барселоні «Маніфест революційного мистецтва», а в 1922 р. заснував «Революційний синдикат працівників техніки і мистецтва». Член Мексиканської комуністичної партії (МКП) з 1922. З 1924 р. член ЦК МКП, активний учасник організації профспілкового руху та міжнародних комуністичних конгресів, займав пост головного редактора газети El Mundo, співпрацював з іншими лівими газетами. Разом з ним в комуністичному русі брали участь і інші мексиканські художники, зокрема Дієго Рівера.
У 1930 р. Сікейрос був заарештований, а потім засланий в містечко Таско. Заслання виявилася плідним в творчому плані — тут художник створив кілька десятків робіт.
У період з 1932 по 1936 р. Сікейрос жив і працював переважно в США; там він прикрасив розписами фасади будівель Художньої школи Чуінард і мистецького центру Плаза в Лос-Анджелесі (1932).
У 1937–1939 р. Сікейрос брав участь у громадянській війні в Іспанії як офіцер Республіканської армії під командуванням Енріке Лістера. Дослужився до полковника.
За завданням НКВС комуніст-сталініст Сікейрос бере участь у групі бойовиків (кодова назва «Кінь»), сформованої для ліквідації Троцького.
Наприкінці 1940 р. заарештований разом з іншими членами групи «Кінь» у зв'язку з убивством Троцького.
У 1960 р. обраний членом політкомісії ЦК МКП. У тому ж році був поміщений у в'язницю за політичну діяльність, але в 1964 р. влада звільнила його під тиском міжнародної громадської думки.