Народилася у Сміттауні, штат Нью-Йорк. Її мати Пола – продюсерка і менеджерка з пошуку талантів, батько Вільям – приватний підприємець. Названа на честь героїні пісні «Меліса[en]» гурту «Олмен бразерс», а друге ім’я, Джоан, дістала від бабусі по материній лінії. При миропомазанні вона обрала ім’я Кетрін, але не використовує його офіційно. Дитинство провела у Сейвілі, штат Нью-Йорк.
Після Меліси у сім’ї народилося ще четверо дітей: Тріша, Елізабет, Браян та Емілі. Усі вони також актори.
На початку 1990-х батьки розлучились, і Мелісса з матір’ю переїхала до штат Нью-Йорка. 1994 року її мати пошлюбила телевізійного продюсера Леслі Джільямса. У Гарт три одноутробні сестри: Александра, Саманта і Маккензі.
19 липня 2003 року Мелісса Гарт одружилася з музикантом Марком Вілкерсоном[en]. Весільна церемонія відбулась у Флоренції. Коли вони ще були заручені, Марк знявся в одній із серій «Сабріни». У шлюбі народила троє синів: Мейсон Волтер Вілкерсон (2006), Брейдон Гарт Вілкерсон (2008) і Такер Макфадден Вілкерсон (2012). Вони живуть у Вестпорті, штат Коннектикут.
Гарт і її сім’я — християни. В одному з інтерв’ю вона розповіла, що вони щонеділі ходять до церкви й моляться перед кожною трапезою.
Кар’єра Мелісси Гарт розпочалася, коли їй було 4 роки, і вона знімалась у рекламі ляльок. У 5 років вона вже мала за плечима 25 рекламних роликів.
Також 1985 року виконала невелику роль у мінісеріалі «Каїн та Авель», а 1986 року зіграла в одній серії детективного серіалу «Equalizer[en]». Того ж року вона знялася в телевізійному фільмі «Різдвяний сніг», котрий здобув премію Еммі.
У квітні 1986 року зіграла епізодичну роль у серіалі «Інший світ[en]».
«Клариса знає все»
1991 року Мелісса одержала головну роль у «Клариса знає все[en]», комедійному серіалі про повсякденне життя дівчини-підлітки. Серіал здобув неабиякий успіх і приніс Гарт три премії Young Artist Awards.
1995 року, після завершення серіалу, Гарт знялась у пілотній серії спін-офу, де вже доросліша Клариса робить перші кроки у журналістиці, проходячи стажування в газеті.
Також Гарт зіграла в одній із серій популярного фантастичного серіалу «Чи боїшся ти темряви?».
1999 року Гарт зіграла у фільмі «По сусідству». Саундтреком до кінострічки стала пісня Брітні Спірс«Зведи мене з розуму[en]». Незабаром фільм дістав таку ж назву, щоб здобути більший успіх, зокрема у підлітків.
Одночасно з виходом фільму Гарт знялась у фотосесії для жовтневого випуску журналу «Maxim».
Також 1999 року Мелісса Гарт дебютувала як режисерка – зняла одну серію «Неймовірного[en]», в якій зіграла її сестра Емілі.
Протягом 2001 і 2002 років Гарт була режисеркою шести серій «Сабріни».
Після «Сабріни»
Після завершення «Сабріни» Гарт зняла свою першу стрічку – п’ятнадцятихвилинний фільм «Німа», головну роль у якому виконала її менша сестра Емілі.
2009 року взяла участь у дев’ятому сезоні «Танців із зірками», де її партнером був дворазовий переможець шоу Марк Баллас[en].
«Меліса та Джої»
2010 року Мелісса Гарт почала зніматися в новому комедійному серіалі «Меліса та Джої[en]». Її героїні, Мел, доводиться поєднувати політичну кар’єру і виховання дітей своєї сестри, яка опинилась у в’язниці. Щоб подолати нові труднощі, вона наймає нянею Джо, колись успішного фінансиста, котрий залишився без роботи. Серіал сподобався аудиторії і виходив на екрани упродовж п’яти років.
2013 року Гарт випустила книжку «Меліса знає все: історії з мого ненормально нормального життя». У цих мемуарах вона розповідає про своє дорослішання, складності, з якими пов’язане життя підлітки-акторки, і як вона старається знайти утримувати баланс між акторською діяльністю і сімейним життям.