На університетському рівні грав за команду Вашингтон (2008–2011) та вважався гравцем потенціалу лише трьох зірок з п'яти. Проте вдала гра за університет дозволила йому бути вибраним на драфті НБА.[1]
2011 року був обраний у другому раунді драфту НБА під загальним останнім 60-м номером командою «Сакраменто Кінґс». Захищав кольори команди із Сакраменто протягом наступних 3 сезонів. За підсумками дебютного сезону в лізі був включений до другої збірної новачків.[2]
19 січня 2014 року провів на той момент найрезультативніший матч у кар'єрі, набравши 38 очок у грі проти «Оклахоми».[3] 18 березня у матчі проти «Вашингтона» зробив перший трибл-дабл у кар'єрі, набравши 24 очки, 11 асистів та 10 підбирань. Став найнижчим гравцем в історії НБА, якому це вдавалось.[4]
19 лютого 2015 року перейшов до «Бостон Селтікс» в обмін на Маркуса Торнтона та майбутній драфт-пік.[6] Того року допоміг команді пробитися до плей-оф, де «Бостон» всуху програв «Клівленду». Виходячи у Фініксі і Бостоні з лавки запасних вважався одним з кращих шостих номерів ліги та зайняв друге місце у голосуванні за Найкращого шостого гравця НБА.[7]
16 грудня 2015 року повторив свій особистий рекорд результативності, набравши 38 очок у програному матчі проти «Детройта».[8] У січні був запрошений для участі у матчі всіх зірок НБА.[9] Став найнижчим гравцем в історії НБА, якого обрали на матч зірок, з часу Келвіна Мерфі.[10] Допоміг команді дійти до плей-оф, але «Бостон» знову вилетів в першому раунді, цього разу від «Атланти». Сам Томас оновив свій рекорд результативності, набравши 42 очки у третьому матчі серії.[11]
20 грудня 2016 року набрав 44 очки у матчі проти «Мемфіс Гріззліс».[12] 30 грудня у матчі проти «Маямі» забив 52 очки, 29 з яких були набрані у четвертій чверті та встановив рекорд франшизи за кількістю набраних очок в одній чверті.[13] 3 січня 2017 року у матчі проти «Юти» набрав 29 очок та рекордні для себе 15 асистів.[14] У січні також був названий гравцем матчу всіх зірок.[15] 2 лютого був названий найкращим гравцем місяця Східної конференції. Допоміг команді пробитися до плей-оф, де в першому раунді «Бостон» обіграв «Чикаго Буллз». Під час серії загинула рідна сестра Томаса, тому Айзея після перемоги над «Чикаго» відвідав її похорони. Повернувшись, забив 33 очки у матчі другого раунду плей-оф проти «Вашингтона».[16] Бостон виграв серію та вийшов до фіналу Східної конференції, де сильнішим виявився «Клівленд».
22 серпня 2017 року став гравцем «Клівленд Кавальєрс», куди був обміняний на Джея Краудера, Анте Жижича, драфт-пік першого раунду «Брукліна» та Кайрі Ірвінга.[17] Проте через травму стегна, отриману ще у попередньому сезоні, пропустив першу половину сезону. Повернувся до гри 2 січня 2018 року, зігравши у матчі з «Портлендом» та набравши 17 очок.[18]