Коли Сарі був один рік, родина переїхала до Гонолулу (Гавайські острови), де вона виросла. Мати Валері Вейн працювала викладачкою англійської мови в Гавайському університеті, батько Девід Келліс — професор юридичного факультету університету. Дідусь Сари змінив прізвище на Вейн після того, як побачив фільм Джона Вейна. Тож вона взяла дошлюбне прізвище матері як псевдонім.
Першою роботою в кіно була епізодична роль Кейт О'Меллі в серіалі «Queens Supreme» (2003). У тому ж році знялася в серіалах «Закон і порядок», «Порочна мережа» і «Тарзан».
У 2005—2009 роках знімалася в телесеріалі «Втеча з в'язниці» у ролі докторки Сари Танкреді. Коли Сара Вейн Келліс дізналася, що її героїню у «Втечі» теж звати Сара, вона попросила продюсерів змінити ім'я героїні, але їй відмовили. Знялася у фільмах «Пророцтво Селести» (2006) та «Шепіт» (2007) з Джошем Голловеєм. Знялася в одному епізоді серіалу «Доктор Хаус». У 2010 році взяла участь у зйомках першого сезону телесеріалу «Ходячі мерці».