Початок правління султана, як і двох його попередників, ознаменувався продовженням війниОсманської імперії зі Священною лігою. Мустафа намагався переламати невдалий для турків хід війни. Він продовжував реформувати армію, а у 1696 році особисто очолив армію на Балканах, де добився деяких успіхів за рахунок чисельної переваги османського війська. Наступного року його армія була розбита у битві під Зентою австрійськими військами під проводом принца Євгена Савойського. Близько 50 тисяч австрійців зупинили просування турків на північ, розбивши 80-тисячну турецьку армію. Султан був змушений спостерігати з іншого берега річки за знищенням свого захопленого зненацька війська. Загинуло близько 25 тисяч турків, серед яких був великий візир та багато високих воєначальників[1]. У 1696 році російські війська взяли фортецю Азов у результаті Азовських походів.
Після закінчення війни Мустафа дещо відійшов від державних справ, почав жити в Едірне, де приділяв більшу частину часу полюванню. У серпні 1703 у Стамбулі почалося повстання проти султана, до якого приєдналися яничари. Урядові війська перейшли на бік повсталих, тож Мустафа II зрікся престолу на користь брата Ахмеда. Через кілька місяців колишній султан помер, є версія, що його отруїли.