У 1923—1931 диригент Тбіліського оперного театру. З 1931 диригент, в 1953—1962 головний диригент Великого театру СРСР. Серед найкращих спектаклів, здійснених Мелік-Пашаевим, — «Руслан і Людмила»М. Глінки, «Пікова дама» й «Черевички» П. Чайковського, «Війна і мир» С. Прокоф'єва. У симфонічних концертах диригував, як правило, монументальними добутками класичної музики. Гастролював за межами СРСР в 1950-і й на початку 1960-х рр. 2-я премія на Всесоюзному конкурсі диригентів (1938).