З 1701 року працював у королівській каплиці. У 1704—1708 роки жив у Венеції, з 1709 року — у Римі придворним музикантом польської королеви у вигнанні Марії Казимирі. Брав участь у змаганні виконавців, був визнаний найкращим клавесиністом за Генделя, проте поступився йому у вправності гри на органі. У ці роки написав ряд опер для приватного театру Казимири. З 1715 по 1719 рік був капельмейстером у соборі Святого Петра, і в останній рік він виїхав у Лондон, де поставив свою оперу «Narcisco» в королівському театрі.
У 1720—1725 роки служив королівським придворним музикантом у Лісабоні. 1728 році у Римі одружився з Марією Катериною Джентілі. У 1729—1733 роках жив у Севільї, де ознайомився з музикою фламенко.
З 1733 року перебував при Мадридському королівському дворі, де і прожив до самої смерті. У Мадриді Скарлатті написав більше 500 сонат для клавіру, багато з яких не втрачають популярності до сьогодні. У Мадриді у Скарлатті народилися п'ять дітей. Після смерті дружини Марії Катерини в 1742 році, одружився з іспанкою Настасією Махарте Хімене. Домініко Скарлатті був другом Фарінеллі, знаменитого кастрата-сопрано, що також був уродженцем Неаполя, але проживав під королівською опікою у Мадриді. Історик і музикознавець Ральф Кіркпатрик виявив кореспонденцію Фарінеллі, у якій знайдена більша частина відомої зараз інформації про Скарлатті.
Доменіко Джузеппе Скарлатті вмер у Мадриді, у віці 71 року. На його будинку в Calle Leganitos висить пам'ятна дошка з його ім'ям, а його нащадки дотепер живуть у Мадриді.
Музика
Лише частина творів Скарлатті була опублікована за його життя. Уважається, що Скарлатті сам опублікував у 1738 року збірник 30 своїх найвідоміших робіт Essercizi («Вправи»). Збірник з успіхом був прийнятий по всій Європі, і був відзначений видатним музичним критиком вісімнадцятого століття Чарльзом Барні.
Більшість сонат, які не були опубліковані при житті Скарлатті, друкувалися рідко й нерегулярно протягом наступних двох з половиною століть. Попри це, його музика приваблювала видатних музикантів, таких як Фридерик Шопен, Бела Барток, Генріх Шенкер і Володимир Горовиць.
Скарлатті написав більше п'яти сотень сонат, більшість мають одночастинну форму, з незмінним темпом й є зразком стародавньої двочастинної форми. Сучасна техніка гри на фортепіано випробувала сильний вплив цих сонат. Деякі з них показують сміливу роботу з гармонією, що виражається як у використанні дисонансу й кластерів, так й у несподіваних модуляціях у непаралельні тональності. Його творчість зіграла значну роль у подальшому розвиткові сонати, вплинула на багатьох композиторів, серед яких згадується П'єтро Доменіко Парадізі.
Значний вплив на Скарлатті справила іспанська народна музика. Це виявилося у використанні фригійського ладу, тональних модуляцій, не властивих академічному європейському мистецтву тих часів, а також дисонуючого звучання кластерів як імітації звучання гітари. Іноді Скарлатті цитував народні мелодії практично без змін, що було дуже незвичайно для його епохи.
