Як правитель Великого князівства Московського Василій III продовжував політику свого батька, прагнучи до «зібрання» всіх заліських земель під своєю рукою і посилення влади великого князя. Спирався на дворових людей, оточив себе довіреними людьми з числа дяків (Ф. Мишурин, М. Путятин, Є. Циплятєв), хоча в його уряді були й бояри (М. Захар'їн, М. Тучков-Морозов).
У церковній політиці спочатку підтримував релігійно-політичну течію «нестяжателів», але з 20-х років XVI ст. віддав перевагу послідовникам Йосифа Волоцького — «йосифлянам». Був жорстоким правителем, придушував найменші прояви опозиційності: відправив у заслання митрополита Варлаама, засудив Максима Грека та московського церковного діяча Вассіана Патрикеєва, наказав стратити дипломата I. Берсеня-Беклемішева. Однак у боротьбі з боярством виявляв обережність і тяжів до компромісів.
Зовнішня політика
За панування Василія III Московська держава територіально зросла і зміцніла. Було встановлено дипломатичні стосунки з Францією та Індією. Василій III активізував зносини з Австрією (австрійський посол Сигізмунд Герберштейн залишив мемуари про Московію початку XVI ст.); провадив війни проти удільних князів (приєднав до своїх володінь Псков, Рязань, деякі території Казанського та Кримського ханства.
Він не зупинився після «зібрання» практично всіх земель Північно-Східної Русі та заявив про свої претензії на землі колишньої Київської Русі, в першу чергу Київ[джерело?], Полоцьк і Вітебськ Скориставшись із виступу частини українських та білоруських феодалів на чолі з князем Михайлом Глинським проти великого князя литовського, розпочав війну проти Литовсько-Руської держави, яка увінчалась взяттям Смоленська у 1514 році. Проте 8 вересня того ж року московські війська зазнали тяжкої поразки під Оршею від русько-литовської армії, на чолі з князем Костянтином Острозьким, яка надовго спинила московську експансію на захід. За перемир'ям, укладеним у 1522 році Смоленськ відійшов до Московії, проте здобути Полоцьк та Вітебськ Василію так і не вдалось.
На схилі віку Василій Іванович розлучився з безплідною царицею Соломонією (з роду Сабурових) і одружився з племінницею українського князя-емігранта М. Глинського — Оленою Глинською (?—1538). Від цього шлюбу народився спадкоємець престолу — майбутній Московський цар Іван IV Васильович Грозний.