Lewis Milestone (Leib Milstein) föddes i dåvarande ryskaKisjinjov (nu Chișinău i Moldavien) och växte upp i Odessa (nu i Ukraina) i Bessarabien, med välbärgade judiska föräldrar. Han var kusin med violinisten Nathan Milstein. Leib Milstein studerade maskinteknik i Gent, Belgien, innan han flyttade till USA, före första världskrigets utbrott. Där arbetade han först med olika udda jobb, bland annat som fabriksstädare, men tog sedan under kriget värvning i Signal Corps i USA:s armé. Där var han involverad i olika roller, bland annat som filmfotograf och regiassistent, vid produktion av träningsfilmer till armén.
1919 erhöll han amerikanskt medborgarskap genom naturalisation. Samma år anlände han till Hollywood. Han började som filmklippare och regiassistent, tills han 1925 blev befordrad av Howard Hughes till filmregissör. Sedan kom han att ha sina största framgångar med framför allt krigsfilmer.