Redan vid sju års ålder bestämde hon sig för att bli skådespelare[4] och sedan hon var tolv år gammal har hon medverkat i fyrtiotalet filmer och TV-filmer. Hon har också medverkat i en reklamfilm för det amerikanska jeansmärket GAP, där hon dansade till Daft Punks "Digital Love". Under flera år var hon och Brad Pitt ett par och hon spelade mot honom i Kalifornia och Too Young to Die?.
Flera av hennes rollgestaltningar är som sköra, godtrogna och destruktiva kvinnor. 1992 blev hon Oscarsnominerad för bästa kvinnliga biroll för sin roll som dottern Danielle Bowden i Martin ScorsesesCape Fear[2] där hon spelade mot Robert de Niro och Nick Nolte. Juliette Lewis gör rösten till Nina, en av huvudkaraktärerna i Tarik Salehs animerade film Metropia.
