Savilian Professor of Astronomy (1661–1673) Surveyor of the Works (1669–1718) Ordförande för Royal Society (1680–1682) Ledamot av Englands parlament 1685–1687, Plympton Erle (1685–1687) Ledamot av Englands parlament 1689–1690, Windsor (1689–1689) Ledamot av Englands parlament 1690–1695, Windsor (1690–1690) Ledamot av Englands parlament 1701–1702, Weymouth and Melcombe Regis (1701–1702)
I september 1666 inträffade den eldsvåda, som ödelade största delen av London. Denna olyckshändelse blev utgångspunkten för Wrens storartade verksamhet. Hans storslagna nya stadsplan blev visserligen ej antagen, men den ritning han uppgjorde till ny kyrka i stället för den brunna S:t Paul, fick han utföra. Bygget börjades 1675 och var avslutat 1710. Enligt Wrens första plan skulle kyrkan ha form av ett grekiskt kors, genom prästerskapets inflytande blev det förändrat till ett latinskt. Kyrkan är, enligt Wrens ord, byggd "after a good roman manner" (i god romersk stil) eller, skriver Carl Rupert Nyblom i Nordisk Familjebok, "såsom vi skulle säga, i en något torr och kal romersk renässansstil, som dock, oaktadt sina magra detaljer, gör ett ganska imponerande intryck på grund af proportioner och konstruktion." Det tekniska utförandet var egentligen Wrens starka sida. Berömd är kupolen över den punkt, där skeppen skär varandra. Den är tredubbel, bestående av en inre "kalott" av sten, en yttre av trä och mellan dem en konisk tegelkupol som stöd för stenlanterninen, alla tre oberoende av varandra. Hela kyrkan kostade 1 167 474 pund sterling.
För övrigt kan Wren sägas ha givit det moderna London dess utseende. Han lämnade ritningar till ett femtiotal kyrkor, bland vilka de förnämsta är Saint Michael's, Cornhill, Saint Brides och Saint Mary le Bow, Fleetstreet, samt Saint Stephen, Walbrook - den sistnämnda anses vara den förnämligaste. Särskilt är hans tornspiror berömda, under det han ofta lämnade det övriga yttre av kyrkan i ganska torftigt skick, beroende enligt engelskt intyg därpå, att han aldrig för den yttre utstyrseln ville överskrida kostnadsförslag eller tillgängliga medel. Av hans profana verk må nämnas i främsta rummet den återuppbyggda östra delen av slottetHampton Court, för övrigt utvidgningen av Trinity College i Cambridge, vidare Royal exchange, Marlborough house, Buckingham house samt flera byggnader i Oxford och Cambridge utom de redan nämnda. Wren adlades 1673, var ledamot och en av grundarna av Royal Society och valdes till dess president 1681 samt var i flera år medlem av parlamentet.
Han ligger begraven i S:t Paul's[11], och på hans epitafium står orden: "Si monumentum requiris, circumspice" (om du frågar efter hans minnesvård, se dig omkring).
