DeMille var son till en nederländsk far och en judisk mor som var född i England. Han föddes i Massachusetts men växte upp i North Carolina. När han var tolv år gammal avled hans far, och hans mor försörjde då familjen genom att starta en flickskola och även ett teatersällskap. Då spansk-amerikanska kriget bröt ut 1898 anmälde sig DeMille som frivillig, men fick avslag, eftersom han var minderårig. Han började istället arbeta som skådespelare och direktör för sin mors teatersällskap.
Filmkarriär
DeMille debuterade år 1914 med filmen The Squaw Man (fyra år senare, 1918, inspelad som Mockasinernas väg). Bland hans stumfilmer kan nämnas Jungfrun av Orléans (1917), Varför byter mannen hustru? (1920), De tio budorden (1923) och Ropet från Volga (1926). Han kom att etablera sig genom historiska och bibliska filmer, såsom De tio budorden (1923), Konungarnas konung (1927) och De tio budorden (1956). DeMilles film Världens största showOscarbelönades 1952 som årets bästa film. DeMille var även chef för filmbolaget Famous players-Lasky corporation.[8] Bland övriga filmer märks En kvinnas list (1931), Vår ungdoms hjältar (1938) och Simson och Delila (1949). DeMille betraktas som den som mer än någon annan hjälpte till att forma Hollywood till filmens huvudstad; vissa amerikanska filmexperter går till och med så långt att de benämner DeMille som "the founder of Hollywood".