Han var ledamot av Europaparlamentet åren 1994–2008 och satt med i partigruppen EPP för kristdemokrater och konservativa. Han gick sedan över till EU-kommissionen för att bli kommissionär. I Kommissionen Barroso I var Tajani transportkommissionär (2008–2010), och från den 10 februari 2010 ansvarade han för näringsliv och företagande, samt var vice ordförande i Kommissionen Barroso II. Han ställde upp i Europaparlamentsvalet 2014 och tog ånyo plats i parlamentet den 1 juli 2014, varför han avgick som kommissionär.