Provinca je bila ves čas svojega obstoja predmet spora med Rimljani in njihovimi vzhodnimi sosedi sasanidskimi Perzijci in je zato močno trpela v stalnih rimsko-perzijskih vojnah. Prva vojna je izbruhnila po smrti rimskega cesarja Decija leta 251, ko so provinco napadli Perzijci. V drugi polovici 250. let je perzijski šah Šapur I. (vladal okoli 240–270) napadel rimski vzhod, ki ga je branil rimski cesar Valerijan (vladal 253–260). Leta 260 je v bitki pri Edesi cesarja porazil in ujel.[2] Naslednje leto je Šapur porazil tudi Odenata Palmirskega in pregnal Rimljane iz Osroene in Mezopotamije.[3]
Rimljani so provinco večkrat ponovno osvojili in spet izgubili. Ker je Osroena spadala med mejne province, je bila tam nastanjena III. rimska legija Partica. Njen kastrum (glavni stan) je bila Resena, kar pa ni povsem zanesljivo.
Potem, ko je cesar Dioklecijan (vladal 284-305) reorganiziral Rimsko cesarstvo v tetrarhijo, je Osroena postala del dioceze Oriens in pretorska prefektura z enakim imenom. Po podatkih v Notitia Dignitatum, napisanem v poznem 4. stoletju, je provinco upravljal guverner ranga praeses. V provinci je bil tudi sedež duxa Mezopotamije ranga vir spectabilis. Slednji je okoli leta 400 poveljeval naslednjim vojaškim enotam:
Equites Dalmatae Illyriciani, sedež v Ganabi
Equites Promoti Illyriciani, Kalinik
Equites Mauri Illyriciani, Dabana
Equites Promoti indigenae, Banasam
Equites Promoti indigenae, Sina Iudaeorum
Equites Sagittarii indigenae, Oraba
Equites Sagittarii indigenae, Tilazamana
Equites Sagittarii indigenae Medianenses, Mediana
Equites Primi Osrhoeni, Rasin
Praefectus legionis quartae Parthicae, Circesium
(nezakonito) morda III. legija Parziva, Apatna
in 'manj pomembnih', domnevno pomožnih enot:
Ala Septima Valeria Praelectorum, Tilacama
Ala Prima Victoriae, Tovia-contra Binta
Ala Secunda Paflagonum, Tilafika
Ala Prima Parthorum, Resaia
Ala Prima nova Diocletiana, inter Thannurin et Horobam
Harrak, Amir (1992). »The Ancient Name of Edessa«(PDF). Journal of Near Eastern Studies. 51 (3): 209–214. Arhivirano iz prvotnega dne 9. avgusta 2014. Pridobljeno 24. avgusta 2021.{{navedi časopis}}: Vzdrževanje CS1: bot: neznano stanje prvotnega URL-ja (povezava)
Keser-Kayaalp, Elif; Drijvers, Hendrik J. W. (2018). »Edessa«. The Oxford Dictionary of Late Antiquity. Zv. 1. Oxford: Oxford University Press. str. 516–518.