Andrea Kay »Missi« Pyle, hčerka Linde in Franka Pylea, se je rodila v Houstonu, Teksas, Združene države Amerike in odrasla v Memphisu, Tennessee. Ima dve starejši sestri, Debbie in Julie, dva starejša brata, Sama in Paula, mlajšega polbrata, Gordona in mlajšo polsestro, Meredith. Šolala se je na umetniški šoli Severna Karolina v Winston-Salemu, kjer je šolanje končala leta 1995. Za svoje dosežke še v času šolanja na njeni srednji šoli, srednji šoli Germantown v Germantownu, Tennessee, je bila nagrajena z nagrado Poplar Pike Playhouse.
Missi Pyle je leta 2004 v televizijski seriji Dva moža in pol zaigrala Jakeovo (Angus T. Jones) duševno moteno osnovnošolsko učiteljico, gospodično Pasternak, s katero je Jakeov stric, Charlie (Charlie Sheen), nekaj časa hodil. Leta 2008 so jo iz neznanih razlogov zamenjali z Alicio Witt, a leta 2010 se je v isti vlogi vrnila v serijo in vlogo igrala še naslednje leto.
Missi Pyle bi morala v sklopu promocije igre Boeing-Boeing 29. septembra 2008 pozvoniti na zvonček, s katerim bi končali dan menjave v New Yorku, vendar je nekaj minut prej odpovedala. Namesto tega je opazovala, kako je eden od organizatorjev ob koncu dneva pritisnil na gumb in oznanil konec dneva menjave.[4]
Skupaj z igralko Shawnee Smith je del glasbenega duetaSmith & Pyle. Igralki sta se spoznali med snemanjem prve epizode ABC-jeve serije Traveling in Packs. Glasbeno skupino sta ustanovili potem, ko je Shawnee Smith Missi Pyle povabila na glasbeni in umetniški festival Coachella Valley. Ko sta obtičali v prometu, je Missi Pyle pričela govoriti o svojih sanjah, da bi postala rock zvezdnica in Shawnee Smith je pristala na njen predlog, da skupaj ustvarita glasbeno skupino. Njun prvi glasbeni album It's OK to Be Happy so julija 2008 izdali preko iTunesa in spletne strani Amazon.com. Njun debitantski album sta posneli v studiu Rancho de la Luna v Joshua Treeju, Kalifornija, produciral pa ga je Chris Goss. Igralki sta postali poslovni partnerki in ustanovili glasbeno založbo Urban Prairie Records, preko katere sta album It's OK to Be Happy tudi izdali. Avgusta 2008 je Shawnee Smith v intervjuju s spletno stranjo pretty-scary.net dejala, da bosta morda začeli snemati televizijsko serijo o glasbeni skupini Smith & Pyle in morda pričeli z radijsko oddajo na radiu Fangoria z Dee Snider.[5] Na YouTubeu so trenutno objavljeni trije odlomki iz prihajajoče serije. Na spletni strani Vimeo sta izdali tudi desetminutni filmček o nastajanju serije, naslovljen Smith & Pyle: Desert Sessions.[6][7]
Leta 2000 se je poročila z Antoniem Sacrem; ločila sta se leta 2005. 12. septembra 2008 se je poročila s Caseyjem Andersonom, specijalistom za grizlije, zaposlenem pri National Geographicu. Poroka, ki je potekala v Montani, je bila organizirana na kmečko temo. Na poroko sta bila povabljena tudi Shawnee Smith in komedijant Steve Agee. Priča Caseyja Andersona je bil njegov grizli Brutus.[8] Missi Pyle in Casey Anderson sta se 22. oktobra 2010 pojavila v epizodi serije Šepetalec psom, naslovljeni »Grizzly Dogs«, v kateri sta Cesarja Milana prosila, naj jima pomaga z njunim podivjanim psom.[9]
Missi Pyle se je 18. novembra 2009 v zahodnem Hollywoodu z neveljavnim obredom »poročila« s Shawnee Smith. Igralki sta se v podporo kalifornijske legalizacije poroke med istospolnimi pari pretvarjali, da sta se poročili. Igralec Hal Sparks se je preoblekel v duhovnika, za prstane pa so uporabili raznobarvne plastične obročke.[10]