Na Cornellovej univerzite sa začal snažiť o izoláciu enzýmov v základnej podobe, čo sa predtým nikomu nepodarilo. Pracoval s ureázou. Po niekoľko rokov bol neúspešný, ale v roku 1926 sa mu podarilo tento enzým izolovať a kryštalizovať. Tiež sa mu podarilo dokázať, že čistá ureáza je bielkovina.[1] To bol prvý dôkaz toho, že enzým je bielkovina.
Vďaka tomuto výskumu bol v roku 1929 na Cornellovej univerzite menovaný plnohodnotným profesorom. V roku 1937 sa mu podarilo izolovať a kryštalizovať druhý enzým, katalázu. V tom čase sa Johnovi Northropovi darilo podobnými metódami kryštalizovať iné enzýmy; začal s pepsínom v roku 1929.
