Džejmsova majka je književnica jevrejskog porekla, a njegov otac - biznismen švedsko-portugalskog porekla.
Džejms Franko je odrastao u Kaliforniji, zajedno sa svoja dva mlađa brata (Dejv Franko je kasnije takođe postao glumac). Oduvek je bio odličan učenik, posebno zainteresovan za matematiku i prirodne nauke. Upisuje Univerzitet u Kaliforniji ali ga ne završava jer se prebacuje na glumu na Univerzitetu Kolumbija. Pored tog, Džejms je završio ili trenutno pohađa još nekoliko fakulteta: fakultet za režiranje, fakultet za dizajn, Bruklin koledž, Jejl, Voren Vilson - koledž za pisanje... Važi za veoma obrazovanu i informisanu osobu. Poznat je po tome što na snimanju čita između setova. 2010. je objavio svoju knjigu priča Palo Alto koja je naišla na izuzetno pozitivne kritike. Smatra se jednim od najzgodnijih muškaraca na planeti (najseksipilniji muškarac 2009. godine), kao i jednom od najvećih gej-ikona današnjice.
Period od 2000. do 2010. godine u Džejmsovoj karijeri obeležen je ulogom Harija Ozborna u filmovima Spajdermen, Spajdermen 2 i Spajdermen 3. Godine 2008. dobija glavnu ulogu u filmu Ananas ekspres za koju dobija nominaciju za Zlatni globus za najboljeg glumca u igranom filmu (mjuzikl ili komedija) kao i nominaciju za MTV nagradu za najboljeg glavnog glumca, i iste godine sporednu ulogu u filmu Milk. Džejms u ovoj biografskoj drami tumači lik Skota Smita, ljubavnika čuvenog Harvija Milka, u čijoj je ulozi Šon Pen. Ovom ulogom, za koju je nominovan za Nagradu filmske kritike za najboljeg sporednog glumca, Franko ulazi među holivudske zvezde A liste.
