AMPA receptor

AMPA receptor vezan za glutamatni antagonist s prikazanim amino terminalom, mestom vezivanja liganda, i transmembranskim domenom, PDB 3KG2
Animacija AMPA receptora, PDB 3KG2
AMPA
Glutaminska kiselina

Receptor α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (takođe poznat kao AMPA receptor, AMPAR, ili Kuiskualatni receptor) je ne-NMDA-tip jonotropnog transmembranskog receptora za glutamat koji posreduje brzu sinaptčku transmisiju u centralnom nervnom sistemu (CNS). Njegovo ime je izvedeno iz njegove sposobnosti da se aktivira veštačkim glutamatnim analogom AMPA. Receptor je prvobitno bio nazvan "kuiskualatni receptor" po njegovom prirodnom agonistu kuiskualatu i tek kasnije je dobio ime "AMPA receptor" po selektivnom agonistu.[1] AMPA receptori su prisutni u mnogim delovima mozga i oni su jedan od najzastupljenijih tipova receptora u nervnom sistemu. Tetramer AMPA receptora GluA2 (GluR2) je za sada jedini jonski kanal glutamatnog receptora čija kristalna struktura je određena.

Struktura i funkcija

Kompozicija podjedinica

AMPA receptori se sastoje od četiri tipa podjedinica, nazvanih GluR1 (GRIA1), GluR2 (GRIA2), GluR3 (GRIA3), i GluR4, ili alternativno GluRA-D2 (GRIA4), koje se kombinuju da formiraju tetramere.[2][3][4] Većina AMPA receptora su heterotetrameri, koji se sastoje od simetričnih 'dimera dimera' od GluR2 i bilo GluR1, GluR3 ili GluR4.[5][6] Dimerizacija počinje u endoplazmatičnom retikulumu sa interakcijom n-terminalnih LIVBP domena, zatim se zatvara domen vezivanja liganda i proces se nastavlja u transmembranskoj jonskoj pori.[6]

Konformacija proteinskih podjedinica u ćelijskoj membrani je bila kontroverzna neko vreme. Dok aminokiselinska sekvenca podjedinice indicira da postoje četiri transmembranska domena (dela proteina koji prolazi kroz ćelijsku membranu), proteini koji formiraju interakcije sa podjedinicom indiciraju da je N-terminus ekstracelularan, dok je C-terminus intracelularan. Međutim, ako bi svaki od četiri transmembrana domena potpuno prošao kroz ćelijsku membranu, onda bi dva kraja bila na istoj stani membrane. Konačno je utvrđeno da drugi transmembranski domen zapravo nije trans, nego se zaokrene unazad ka sebi unutar membrane i vrati se na intracelularnu stranu.[7] Kada se četiri podjedinice tetramera sastave, ovaj drugi membranski domen formira poru receptora koja je permeabilna za jone.

AMPAR podjedinice se najviše razlikuju u njihovoj c-terminalnoj sekvenci, koja određuje njihove interakcije sa skeletalnim proteinima. Svi AMPA receptori sadrže PDZ-vezujuće domene, ali vezuju različite PDZ domene. Na primer, GluR1 vezuje SAP97 do SAP97 klase I PDZ domena,[8] dok GluR2 vezuje PICK1[9] i GRIP/ABP. AMPA receptori ne mogu direktno da se vežu za zajednički sinački protein PSD-95 zbog inkompatibilnih PDZ domena, mada on formira interakcije sa PSD-95 putem stargazina (prototipnog člana TARP familije AMPAR pomoćnih podjednica).[10]

Fosforilacija AMPA receptora može da reguliše lokalizaciju kanala, njihovu provodnost, i verovatnoću otvaranja. GluR1 ima četiri poznata mesta fosforilacije: na serinu 818 (S818), S831, treoninu 840, i S845 (druge podjedinice imaju slična mesta fosforilacije, mada je GluR1 najdetaljnije izučen). S818 se fosforiliše posredstvom proteinske kinaze C. Njegova fosforilacija je neophodna za dugotrajnu potencijaciju (LTP; za ulogu GluR1 u LTP, pogledajte ispod).[11] S831 se fosforiliše posredstvom CaMKII i PKC tokom LTP, što pomaže u isporuci AMPAR koji sadrže GluR1 u sinapsu,[12] i povećava provodnost tih kanala.[13] T840 mesto je kasnije otkriveno, i ono je implicirano u LTD.[14] Konačno, S845 se fosforoliše posredstvom PKA čime se reguliše verovatnoća otvaranja kanala.[15]

Ligandi

Agonisti

Pozitivni alosterni modulatori

Antagonisti

Negativi alosterni modulatori

Povezano

Reference

  1. ↑ Honore T, Lauridsen J, Krogsgaard-Larsen P (1982). „The binding of [3H]AMPA, a structural analogue of glutamic acid, to rat brain membranes”. Journal of Neurochemistry 38 (1): 173–178. DOI:10.1111/j.1471-4159.1982.tb10868.x. PMID 6125564 
  2. ↑ „Glutamate receptors: Structures and functions. University of Bristol Centre for Synaptic Plasticity.”. Arhivirano iz originala na datum 2007-09-15. Pristupljeno 2007-09-02. 
  3. ↑ Shi SH, Hayashi Y, Petralia RS, et al. (1999). „Rapid spine delivery and redistribution of AMPA receptors after synaptic NMDA receptor activation”. Science 284 (5421): 1811–6. DOI:10.1126/science.284.5421.1811. PMID 10364548. 
  4. ↑ Song I, Huganir RL (2002). „Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity”. Trends Neurosci. 25 (11): 578–88. DOI:10.1016/S0166-2236(02)02270-1. PMID 12392933. 
  5. ↑ Mayer, M. L. (2005). „Glutamate receptor ion channels”. Current Opinion in Neurobiology 15 (3): 282–288. DOI:10.1016/j.conb.2005.05.004. PMID 15919192. 
  6. ↑ 6,0 6,1 Greger IH, Ziff EB, Penn AC (August 2007). „Molecular determinants of AMPA receptor subunit assembly”. Trends Neurosci. 30 (8): 407–16. DOI:10.1016/j.tins.2007.06.005. PMID 17629578. 
  7. ↑ Hollmann M, Maron C, Heinemann S (1994). „N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluR1”. Neuron 13 (6): 1331–43. DOI:10.1016/0896-6273(94)90419-7. PMID 7993626. 
  8. ↑ Leonard AS, Davare MA, Horne MC, Garner CC, Hell JW (July 1998). „SAP97 is associated with the alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor GluR1 subunit”. J. Biol. Chem. 273 (31): 19518–24. DOI:10.1074/jbc.273.31.19518. PMID 9677374. 
  9. ↑ Greger IH, Khatri L, Ziff EB (May 2002). „RNA editing at arg607 controls AMPA receptor exit from the endoplasmic reticulum”. Neuron 34 (5): 759–72. DOI:10.1016/S0896-6273(02)00693-1. PMID 12062022. 
  10. ↑ Bats C, Groc L, Choquet D. (2007). „The interaction between Stargazin and PSD-95 regulates AMPA receptor surface trafficking.”. Neuron 53 (5): 719–34. DOI:10.1016/j.neuron.2007.01.030. PMID 17329211. 
  11. ↑ Boehm J, Kang MG, Johnson RC, Esteban J, Huganir RL, Malinow R (July 2006). „Synaptic incorporation of AMPA receptors during LTP is controlled by a PKC phosphorylation site on GluR1”. Neuron 51 (2): 213–25. DOI:10.1016/j.neuron.2006.06.013. PMID 16846856. 
  12. ↑ Hayashi Y, Shi SH, Esteban JA, Piccini A, Poncer JC, Malinow R (March 2000). „Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: requirement for GluR1 and PDZ domain interaction”. Science 287 (5461): 2262–7. DOI:10.1126/science.287.5461.2262. PMID 10731148. 
  13. ↑ Derkach V, Barria A, Soderling TR (March 1999). „Ca2+/calmodulin-kinase II enhances channel conductance of alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate type glutamate receptors”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (6): 3269–74. DOI:10.1073/pnas.96.6.3269. PMC 15931. PMID 10077673. 
  14. ↑ Delgado JY, Coba M, Anderson CN, et al. (November 2007). „NMDA receptor activation dephosphorylates AMPA receptor glutamate receptor 1 subunits at threonine 840”. J. Neurosci. 27 (48): 13210–21. DOI:10.1523/JNEUROSCI.3056-07.2007. PMC 2851143. PMID 18045915. 
  15. ↑ Banke TG, Bowie D, Lee H, Huganir RL, Schousboe A, Traynelis SF (January 2000). „Control of GluR1 AMPA receptor function by cAMP-dependent protein kinase”. J. Neurosci. 20 (1): 89–102. PMID 10627585. 
  16. ↑ Mueller R, Rachwal S, Tedder ME, Li YX, Zhong S, Hampson A, Ulas J, Varney M, Nielsson L, Rogers G (July 2011). „Substituted benzoxazinones as potent positive allosteric AMPA receptor modulators: part II”. Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (13): 3927–30. DOI:10.1016/j.bmcl.2011.05.024. PMID 21636273. 
  17. ↑ Murray TK, Whalley K, Robinson CS, et al. (2003). „LY503430, a novel alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptor potentiator with functional, neuroprotective and neurotrophic effects in rodent models of Parkinson's disease”. J. Pharmacol. Exp. Ther. 306 (2): 752–62. DOI:10.1124/jpet.103.049445. PMID 12730350. 
  18. ↑ O'Neill MJ, Bleakman D, Zimmerman DM, Nisenbaum ES (2004). „AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders”. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord 3 (3): 181–94. DOI:10.2174/1568007043337508. PMID 15180479. 

Vanjske veze