Женщина проходит химиотерапию доцетакселом против рака молочной железы. Руки и ноги охлаждаются для уменьшения негативного воздействия на ногти.
Химиотерапи́я злокачественных новообразований — один из современных высокотехнологичных методов лечения различных видов злокачественных новообразований с помощью введения в организмчеловека или животных специальных химических веществ или лекарственных препаратов, так называемых противоопухолевых (антинеопластических) химиотерапевтических агентов. Все противоопухолевые химиотерапевтические препараты по своему принципу действия являются мощнейшими клеточнымиядами или токсинами, губительно воздействующими на быстро делящиеся клетки злокачественных опухолей при сравнительно меньшем отрицательном повреждающем воздействии на здоровые быстро делящиеся клетки и ткани организма хозяина, носителя злокачественной опухоли.
Принципиальные отличия химиотерапии злокачественных новообразований от фармакотерапии и от других видов химиотерапии заключаются в следующем.
В отличие от обычной фармакотерапии, в которой имеется всего два участника — фармакологический агент (лекарство) и подвергаемый его воздействию организм, в процессе противоопухолевой химиотерапии имеется три участника — химиотерапевтический агент, организм хозяина (носителя злокачественной опухоли) и подлежащий уничтожению клон злокачественных опухолевых клеток. Именно их взаимодействием и определяется исход химиотерапии злокачественных опухолей, её успешность или неуспешность. Поэтому при планировании химиотерапии злокачественных опухолей онкологам и гематологам приходится учитывать как свойства организма пациента (возраст, общее соматическое состояние, наличие или отсутствие тех или иных органных поражений, предопределяющие потенциальную способность пациента перенести предлагаемую химиотерапию без жизнеопасных побочных эффектов и при этом получить желаемый лечебный эффект), так и биологические свойства опухоли, проистекающие из особенностей её гистологического строения и цитоархитектоники, из её цитогенетики (наличия тех или иных хромосомных поломок и перестроек) и из её иммунофенотипа (паттерна экспрессии тех или иных генов и белков) и предопределяющие особенности её химиочувствительности, а также закономерности кинетики опухолевого роста, метастазирования и распространения (диссеминации) конкретной опухоли.
Цели и задачи
Целью химиотерапии злокачественных опухолей является максимально полное уничтожение, убийство (эрадикация) или, по крайней мере, хотя бы торможение роста, размножения и метастазирования клона злокачественных клеток, с по возможности меньшим или хотя бы условно приемлемым повреждающим действием на организм хозяина.
Вмешательства в цепь патогенеза опухолевого процесса (например, нормализации процесса созревания и дифференцировки злокачественных клеток и превращения их обратно в нормальные) при противоопухолевой химиотерапии не происходит в принципе. В этом отличие противоопухолевой химиотерапии от фармакотерапии, например, при гипертонической болезни или клинической депрессии, где лекарства воздействуют на уже известные биохимические нарушения (то есть на те или иные звенья патогенеза упомянутых болезней) и корректируют их. Не происходит при противоопухолевой химиотерапии и стимулирования естественных механизмов саногенеза. Хуже того, естественный противоопухолевый иммунитет, являющийся одним из потенциально возможных механизмов саногенеза при злокачественных опухолях, при химиотерапии опухолей весьма сильно страдает, так же как и другие иммунные функции организма. Связано это с тем, что иммунокомпетентные клетки, наряду с прочими гемопоэтическими клетками, относятся к числу быстро делящихся клеток организма и поэтому больше других здоровых клеток (но все же меньше, чем злокачественные клетки) страдают от воздействия противоопухолевых химиопрепаратов.
Нормализация жизнедеятельности и улучшение функций организма в целом и поражённых органов и систем в частности, улучшение качества жизни больного при химиотерапии опухолей достигаются вторично, как следствие уничтожения или уменьшения размеров либо торможения роста и метастазирования самой причины, вызвавшей данное заболевание — злокачественной опухоли.
Отличия от других видов химиотерапии
Сидни Фарбер — основоположник современной химиотерапии
Химиотерапия злокачественных опухолей принципиально отличается также и от других видов химиотерапии, в частности от химиотерапии инфекций (антибактериальной, противогрибковой, антипротозойной, противовирусной, противотуберкулёзной и т. п. химиотерапии) и от химиотерапии паразитарных инвазий (например, антигельминтной химиотерапии).
Это предопределяет возможность его достаточно безопасного уничтожения при минимальном или весьма небольшом повреждении клеток и тканей организма хозяина, за счёт использования особенностей метаболизма паразита или инфекционного агента, которых нет у организма хозяина. Примером может служить блокада некоторыми противогельминтными средствами гладких мышц паразитов, вызывающая у них неспособность прикрепиться к внутренней поверхности кишечника и обеспечивающая возможность механического изгнания парализованного гельминта с калом, при полном отсутствии какого бы то ни было влияния тех же самых антигельминтиков на тонус мышц организма хозяина. Или блокада сульфаниламидами дигидрофолатредуктазы бактерий, при минимальном влиянии на активность дигидрофолатредуктазы в человеческих тканях и тканях животных.
В то же время при противоопухолевой химиотерапии объектом, подлежащим уничтожению, являются мутировавшие и приобретшие способность к безостановочному и бесконтрольному делению (то есть ставшие злокачественными) и при этом сумевшие ускользнуть от естественного иммунного контроля и «наказания» организма наши собственные клетки.
Это предопределяет принципиальную невозможность проведения сегодняшней противоопухолевой химиотерапии без сопутствующего, пусть и количественно меньшего по сравнению с «наказанием» и уничтожением злокачественного опухолевого клона, «наказания» и уничтожения здоровых клеток, особенно тех из них, которые и в норме быстро делятся (гемопоэтические клетки, иммунокомпетентные клетки, клетки кожи и придатков кожи (волосы, ногти), клетки эпителияслизистых оболочекжелудочно-кишечного тракта, дыхательных путей и мочевыводящих путей). И принципиально неизбежную более высокую токсичность (особенно гематологическую и иммунологическую токсичность), более высокий риск тяжёлых осложнений и побочных явлений и более высокую связанную с лечением летальность при проведении противоопухолевой химиотерапии, по сравнению с химиотерапией инфекционных заболеваний и паразитарных инвазий.
Эти же причины (высокая потенциальная и реальная токсичность противоопухолевой химиотерапии, высокая вероятность и даже практически неизбежность повреждения в той или иной степени здоровых клеток и тканей, особенно быстро делящихся, таких, как клетки кроветворной ткани, кожи и слизистых) ограничивают как разовую, так и курсовую, и суммарную за жизнь дозу химиопрепаратов, и общее количество курсов химиотерапии сверху (так называемая «дозолимитирующая токсичность») и служат причиной принципиального ограничения их эффективности сверху. Нередко бывает невозможно ввести больному теоретически эффективную при его заболевании дозу химиопрепаратов или провести необходимое при его заболевании количество курсов химиотерапии без вызывания неприемлемой, недопустимой токсичности, неприемлемых и недопустимых побочных эффектов и осложнений или без неприемлемо высокого летального риска.
Вместе с тем, с учётом летальности злокачественных опухолей при отсутствии всякого лечения, приближающейся к 100 %, и с учётом отсутствия сравнимой альтернативы сегодняшней химиотерапии при многих видах злокачественных опухолей, особенно при большой распространённости опухолевого процесса (исключающей возможность чисто хирургического или лучевого радикального решения проблемы) и высокой вероятности наличия микрометастазов или при изначально системном характере опухолевого процесса (как это имеет место при гемобластозах), с неизбежными побочными эффектами и осложнениями и летальным риском при проведении современной химиотерапии и с её принципиально ограниченной эффективностью приходится мириться.
По условиям проведения химиотерапия бывает амбулаторной и стационарной. Амбулаторно проводится химиотерапия низкой или условно приемлемой дозовой интенсивности и токсичности, сравнительно низкоэметогенная и обладающая сравнительно низким миелосупрессивным и иммуносупрессивным потенциалом, низким потенциалом серьёзных осложнений и летальности и потому осуществляемая в домашних условиях, без госпитализации. Стационарная химиотерапия проводится исключительно в условиях специализированного стационара ввиду высокого риска серьёзных побочных явлений и летальности.
Химиотерапия может проводиться системно, либо регионарными и местными способами. К системным методам относятся пероральный прием химиопрепаратов и внутривенное ведение.
Наиболее распространена внутривенная химиотерапия. В современных клиниках для беспрепятственного проведения внутривенной химиотерапии пациентам часто устанавливается инфузионная порт-система в центральные вены (подключичная, яремная и др.). Это позволяет избежать чрезмерного локального воздействия высоких концентраций химиопрепаратов на желудочно-кишечный тракт и на стенки периферических вен, развития регионарных мукозитов в ЖКТ, флебитов периферических вен и чрезмерной эметогенности химиотерапии, что часто бывает проблемой при пероральном приёме химиопрепаратов или при их введении в периферические вены.
Липосомальная химиотерапия — разновидность метода внутривенной химиотерапии, при которой вводимый внутривенно химиопрепарат находится не в растворе, а в специальной суспензии липосом, то есть заключен в микроскопические липосомы, что повышает биодоступность химиопрепарата для злокачественных клеток (захват ими препарата, проникновение препарата в ткань опухоли), тем самым повышая эффективность химиотерапии и снижая её системную токсичность; примером может служить липосомальный доксорубицин;
Особую разновидность представляет целенаправленная химиотерапия, при которой вводимый внутривенно химиопрепарат ковалентно химически связан с моноклональным антителом, селективно связывающимся со специфическими клеточными рецепторами или поверхностными антигенами, в изобилии присутствующими (гиперэкспрессируемыми) именно на поверхности злокачественных клеток данного конкретного типа. Это повышает специфичность и эффективность химиотерапии и снижает повреждающее воздействие химиотерапевтического средства на здоровые клетки и ткани, а иногда делает возможным применение даже таких лекарств, которые в противном случае были бы чрезмерно токсичны. Примером целенаправленного химиопрепарата может служить препарат Милотарг — гемтузумаб озогамицин, применявшийся при лечении острого миелоидного лейкоза.
При регионарной химиотерапии препарат вводится непосредственно в заинтересованный орган или в опухоль:
интратекально — в подоболочечное пространство головного и спинного мозга при помощи терапевтических люмбальных пункций или катетеризации субдурального пространства;
интрацистернально - в желудочки головного мозга при помощи установки специального внутрижелудочкового катетера, соединённого с имплантируемым в височной области больного так называемым «резервуаром Оммайя»);
интраперитонеально — в брюшную полость, нередко одновременно с дренированием вызванного опухолевым процессом асцита;
интраплеврально или интраторакально — в полость плевры, нередко одновременно с дренированием вызванного опухолевым процессом плеврального выпота;
интраперикардиально - в полость перикарда, одновременно с пункционным дренированием вызванного опухолевым процессом перикардиального выпота (иногда применяется при лимфомах сердца);
интраэндокардиально — в полость эндокарда (в левый желудочек сердца) при помощи катетеризации левого желудочка (иногда применяется при лимфомах сердца).
Перфузионная химиотерапия, или химиоперфузия — основана на регионарной перфузии артерий, питающих опухоль или пораженный орган в целом, раствором химиопрепарата. Химиоэмболизация — основана на эмболизации артерий, питающих опухоль, специальным полимером, содержащим частицы химиопрепарата.
При опухолях кожи, доступных слизистых оболочек, опухолей мочевого пузыря может проводиться локальная химиотерапия при помощи местных мазевых аппликаций, промываний, инстилляций или местных инъекций химиопрепаратов.
По целям, преследуемым при назначении химиотерапии
Радикальная химиотерапия — преследует цель полной эрадикации или абляции злокачественной опухоли и полного излечения заболевания; как правило, о химиотерапии как о радикальном методе лечения можно говорить в основном при гемобластозах и лишь при некоторых весьма высоко химиочувствительных видах солидных злокачественных опухолей;
Циторедуктивная химиотерапия, или, иначе, сдерживающая, тормозящая химиотерапия — преследует цель уменьшения опухолевой массы, торможения, контроля и сдерживания или замедления роста и метастазирования опухоли и увеличения ожидаемой продолжительности жизни онкологического больного, но не цель его радикального излечения;
Паллиативная химиотерапия — преследует цель всего лишь снятия локального воспаления, отека и боли в зоне опухоли и/или метастазов, при этом цель увеличения ожидаемой продолжительности жизни и/или значительного сокращения опухолевой массы не ставится изначально или недостижима ввиду запущенности процесса, плохого соматического состояния больного или низкой химиочувствительности опухоли;
Индукционная химиотерапия — химиотерапия, преследующая цель индукции ремиссии (выведения в ремиссию) больного с гемобластозом;
Консолидирующая химиотерапия — химиотерапия, преследующая цель закрепления (консолидации) ремиссии и профилактики рецидивов после успешной индукционной терапии (то есть после успешного выведения в ремиссию) гемобластоза;
Поддерживающая химиотерапия — химиотерапия, преследующая цель поддержания стабильной ремиссии и недопущения рецидивов заболевания после успешной индукционной и консолидирующей химиотерапии при гемобластозах;
Кондиционирующая химиотерапия — неоадъювантная химиотерапия, преследующая цель кондиционирования для последующего радикального лечения, то есть создания максимально благоприятных условий для последующего радикального хирургического или радикального лучевого лечения или, чаще всего, для трансплантации костного мозга;
Профилактическая химиотерапия, или химиопрофилактика — адъювантная химиотерапия, которая проводится больным после радикального хирургического или радикального лучевого лечения с целью полной эрадикации всех потенциально возможных микрометастазов и профилактики рецидивов злокачественного процесса после успешно проведённого радикального лечения.
Понятие химиопрофилактики (профилактической химиотерапии) может применяться также и к консолидирующей химиотерапии гемобластозов (дополнительным курсам или циклам химиотерапии, назначаемым после успешного достижения клинической ремиссии гемобластоза в ходе индукционной химиотерапии, для закрепления эффекта, консолидации ремиссии и профилактики рецидивов) и/или к поддерживающей химиотерапии (химиотерапии, назначаемой после успешного проведения индукционной и консолидирующей химиотерапий при гемобластозах, в целях поддержания ремиссии и недопущения рецидивов злокачественного процесса).
По временному отношению к радикальному оперативному или радикальному лучевому вмешательству
Химиотерапия как единственный метод лечения — без радикального хирургического удаления опухоли или радикальной лучевой терапии — применяется чаще всего при гемобластозах, а также в тех случаях, когда радикальное хирургическое удаление опухоли и метастазов и/или лучевая терапия невозможны или нерациональны, рискованны и опасны ввиду распространённости опухолевого процесса и запущенности заболевания;
Адъювантная химиотерапия — назначается после радикального хирургического удаления опухоли или радикальной лучевой терапии;
Неоадъювантная химиотерапия — назначается до радикального хирургического удаления опухоли или радикальной лучевой терапии.
По количеству и составу применяемых препаратов и методов
Монохимиотерапия — химиотерапия одним препаратом;
Полихимиотерапия — комбинированная химиотерапия с применением строго определённых синергично действующих комбинаций нескольких препаратов;
Радиохимиотерапия, или химиорадиотерапия, химиолучевая терапия, химиолучевое лечение — одновременное комбинированное применение химиопрепаратов и лучевой терапии;
Гормонохимиотерапия, или химиогормонотерапия, — одновременное комбинированное применение химиопрепаратов и гормональных препаратов;
Гормоноиммунохимиотерапия, или химиогормоноиммунотерапия, — одновременное комбинированное применение химиопрепаратов, гормональных препаратов и моноклональных антител.
По степени эметогенности
Низкоэметогенная химиотерапия;
Умеренно эметогенная химиотерапия;
Химиотерапия средней степени эметогенности;
Высокоэметогенная химиотерапия;
Чрезвычайно высокоэметогенная химиотерапия.
По степени общей и специфической органной токсичности, переносимости и летального риска
Низкотоксичная химиотерапия (часто рекомендуется больным пожилого и старческого возраста, больным в плохом соматическом состоянии, а также с паллиативной целью);
Умеренно токсичная химиотерапия;
Химиотерапия средней степени токсичности;
Высокотоксичная химиотерапия (в частности, высоко миелосупрессивные, высоко иммуносупрессивные и даже тотально миелоаблативные режимы химиотерапии, применяемые при кондиционировании для трансплантации костного мозга);
Чрезвычайно высокотоксичная химиотерапия.
По дозовой интенсивности
Низкодозная (низкоинтенсивная) химиотерапия — часто рекомендуется больным пожилого и старческого возраста, больным в плохом соматическом состоянии, а также с паллиативной целью;
Химиотерапия стандартной дозовой интенсивности;
Высокодозная (высокоинтенсивная) химиотерапия, или химиотерапия высокой интенсивности — как правило, весьма миелосупрессивна и иммуносупрессивна, вплоть до полной миелоаблативности;
Сверхвысокодозная химиотерапия, или химиотерапия сверхвысокой интенсивности — как правило, представляет собой модификации уже существующих режимов высокодозной химиотерапии с добавлением дополнительных химиотерапевтических агентов или с дополнительной эскалацией доз одного или нескольких химиотерапевтических агентов.
По степени обязательности или желательности химиотерапии
Облигатная или мандаторная, иначе обязательная химиотерапия;
Рекомендуемая химиотерапия;
Опциональная, или необязательная химиотерапия.
По отношению к существующим стандартным протоколам
Стандартная химиотерапия I линии;
Стандартная химиотерапия резерва, применяемая в случае неэффективности, недостаточной эффективности, непереносимости или плохой переносимости стандартной химиотерапии I линии:
Частично устаревшие протоколы химиотерапии, всё ещё применяемые, но постепенно вытесняемые более новыми и современными, более эффективными либо менее токсичными и менее летальными;
Современные стандартные протоколы химиотерапии, наиболее распространённые или наиболее рекомендуемые на сегодняшний день при лечении соответствующих злокачественных заболеваний;
Новейшие протоколы химиотерапии, которые имеют шанс в скором времени стать стандартными протоколами I линии химиотерапии по мере накопления данных об их эффективности и безопасности.
Побочные эффекты
В связи с тем, что препараты, применяемые для химиотерапии, являются токсичными для делящихся клеток (замедляют процессы деления), наиболее часто побочные эффекты проявляются в тех тканях, клетки которых быстрее обновляются. Перестают расти и выпадают волосы, ногти. Другие побочные эффекты:
Большинство пациентов, получающих химиотерапию, считают тошноту и рвоту самыми неприятными побочными эффектами этого вида лечения [2]. Причиной тошноты и рвоты во время химиотерапии является непосредственное эметогенное (рвотное) действие химиотерапевтических средств на желудочно-кишечный тракт, печень и головной мозг [3]. Факторами риска развития тошноты и рвоты являются: женский пол, возраст менее 50 лет, укачивание в транспорте, злоупотребление алкоголем [4][5], плохой контроль тошноты при более ранних курсах химиотерапии, водно-электролитные нарушения (гиповолемия, гиперкальциемия), вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта, печени или ЦНС, запоры, применение опиатов, инфекционные процессы, почечная недостаточность.
Выраженность тошноты и рвоты зависит от психологического настроя пациента во время инфузии химиопрепаратов, ожидания развития этих побочных эффектов.[6] Наиболее важным фактором является степень эметогенного действия выбранных конкретных препаратов [3][7], а также доза и способ их введения. Так, цитарабин в стандартных дозировках редко вызывает тошноту и рвоту, но при повышении дозы частота этого побочного эффекта значительно возрастает. При использовании комбинации химиотерапевтических средств необходимо учитывать дозы и эметогенный потенциал каждого препарата.
Чаще всего тошнота и рвота появляются под действием цисплатина, циклофосфамида, доксорубицина и изофосфамида, а также некоторых других препаратов при введении в больших дозах, либо 2 и более дня подряд. Вероятность отсроченной рвоты повышается у пациентов с ранее наблюдавшейся острой рвотой.
Основными средствами профилактики и лечения тошноты и рвоты у пациентов на химиотерапии являются антагонисты дофаминовых D2 рецепторов (фенотиазины, бутирофероны, замещенные бензамиды) и антагонисты серотониновых рецепторов (5-HT3: ондансетрон, гранисетрон и доласетрон).[3][8] Главным преимуществом антагонистов 5-НТ3 рецепторов перед антагонистами дофаминовых D2 рецепторов является меньшая токсичность.[9][10]
Выпадение волос
Потеря волос при химиотерапии связана с непосредственным токсическим действием химиопрепарата на волосяные фолликулы. Выпадать могут волосы на голове, теле, брови. Алопеция может быть полной или частичной, в зависимости от препарата и индивидуальной реакции пациента.[11] В любом случае, потеря волос в результате химиотерапии значительно снижает качество жизни пациентов, чувство уверенности в себе.[12][13]
Выпадение волос при химиотерапии можно предотвратить методом охлаждения кожи (гипотермии) с помощью специального устройства наподобие фена, надеваемого на голову.[14] Локальная гипотермия вызывает сужение сосудов скальпа, что затрудняет поступление токсичного для волос препарата в волосяные фолликулы.
По данным независимых исследований,[15] охлаждение кожи головы эффективно и безопасно предотвращает выпадение волос при лечении такими препаратами, как эпирубицин, доксорубицин, таксол, таксотер и другие. Успех метода зависит также от того, насколько человек ухаживает за своими волосами.
По данным клинических онкологов [каких?], локальная гипотермия только оттягивает по сроку выпадение волос и никак не уменьшает статистически достоверно выпадение волос после химиотерапии.
Данный побочный эффект является единственным, который проходит самостоятельно и не является угрозой для жизни пациента. После успешного окончания химиотерапии волосы всегда отрастают заново с ещё большей силой.
Запоры
Запоры являются одной из основных причин тошноты у больных с поздними формами рака [16]. Предупреждение и лечение запоров очень важно, особенно у пациентов, получающих опиоиды (вызывают запор как побочный эффект). Необходимо устранять факторы, вызывающие запоры.
Слабительные средства могут включать лекарства, размягчающие стул, стимулирующие моторику, а также лактулозу. Дозы и режим приема слабительных должны регулярно пересматриваться во избежание привыкания к препаратам. Больным рекомендуется диета с большим содержанием клетчатки, если пациент может её переносить. Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого, должны использоваться с большой осторожностью. Иногда полезны солевые слабительные (магния цитрат, натрия фосфат).
Диарея
Диарея является частым побочным эффектов некоторых противоопухолевых средств (5-фторурацил, метотрексат, иринотекан)[3]. Тяжелая диарея вынуждает уменьшать дозы препаратов, либо вовсе отменять их. Для завершения курса используется агрессивное лечение диареи с помощью сильных средств, например лоперамида.
Когнитивные нарушения
Многие химиопрепараты оказывают побочное действие на мнестические и интеллектуальные функции головного мозга. Так, одним из самых неприятных эффектов после химиотерапии рака молочной железы является эффект "химио мозга", связанный с применением химиопрепаратов из группы антрациклинов.
В ретроспективном исследовании Shelli R. Kesler et al. 52 пациенток, выживших после рака молочной железы, женщины, получавшие лечение антрациклинами, хуже справлялись с задачами на словесную память, а в определенных зонах их головного мозга были обнаружены более выраженные изменения [17] по сравнению с пациентками, получавшими препараты не-антрациклинов или не получавших химиотерапию совсем.
Тератогенное действие
Химиотерапевтические препараты обладают тератогенным действием. Перед началом химиотерапии проводится тест на беременность. Пациенты детородного возраста во время лечения и несколько месяцев после него должны использовать методы контрацепции (напр. доксорубицин - 6 мес.[18]).
Химиотерапевтические препараты выделяются с биологическими жидкостями. Пациенты детородного возраста во время лечения и несколько месяцев после него должны использовать методы контрацепции, избегать поцелуев и незащищённого секса. [20]
Исследование
Таргетная терапия
Специально предназначенные средства доставки направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению опухоли или снижению токсичности или к тому и другому[21].
Токсин иммуно-коньюгат
Токсин иммуно-коньюгат содержат антитело, лекарственное средство и линкер между ними. Антитело будет нацелено на преимущественно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген) или на клетках, которые может использовать опухоль, таких как эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и усваиваются, когда линкер высвобождает лекарство в клетку. Эти специально предназначенные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору мишени, но, по сути, все они направлены на увеличение максимальной эффективной дозы, которая может быть доставлена в опухолевые клетки[22]. Снижение системной токсичности означает, что их также можно применять людям, которые болеют, и потому что они могут нести новые химиотерапевтические средства, которые были бы слишком токсичными для доставки с помощью традиционных системных подходов.
Литература
Ганцев Ш. Х., Ганцев Ш. Х. Онкология. – М.: МИА, 2004.
Чиссов В. И., Дарьялова С. Л. Онкология //Дарьялова СЛ─ М: ГЭО-7. — 2007.
Дурнов Л. А. Детская онкология //Учебная литература для студентов медицинских вузов. — 2002.
Имянитов Е. Н. Молекулярная онкология: клинические аспекты. — Издательский дом СПбМАПО, — 2007.
Семиглазов, В. Ф., Семиглазов, В. В., Манихас, А. Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетная терапия [Текст] / В. Ф. Семиглазов, В. В. Семиглазов, А. Г. Манихас. — М.: МЕДпресс-информ, 2012. — 359 с. — ISBN 978-5-98322-796-5.
Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы : руководство для врачей [Текст] / В. Ф. Семиглазов, А. Г. Манихас, Т. Ю. Семиглазова [и др.]. – СПб.: Аграф+, 2012. — 109 с. — ISBN 978-5-9529-0046-2.
↑Baines MJ. Nausea, vomiting, and intestinal obstruction. In: Fallon M, O'Neill B, eds.: ABC of Palliative Care. London:BMJ Books, 1998, pp 16-18.
↑Wickham R: Nausea and vomiting. In: Yarbo CH, Frogge MH, Goodman M, eds.: Cancer Symptom Management. 2nd ed., Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999, pp 228-263.
↑Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, et al. Efficacy of relaxation training and guided imagery in reducing the aversiveness of cancer chemotherapy. J Consult Clin Psychol 1982;50:509-24.
↑Wadler S, Benson AB III, Engelking C, et al. Recommended guidelines for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea. J Clin Oncol 1998;16:3169-78.
↑Gralla RJ, Osoba D, et al, for the American Society of Clinical Oncology: Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1999;17:2971-94.
↑Kaasa S, Kvaly S, Dicato MA, et al. A comparison of ondansetron with metoclopramide in the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized, double-blind study. International Emesis Study Group. Eur J Cancer 1990;26:311-4.
↑De Mulder PH, Seynaeve C, Vermorken JB, et al. Ondansetron compared with high-dose metoclopramide in prophylaxis of acute and delayed cisplatin-induced nausea and vomiting: a multicenter, randomized, double-blind,crossover study. Ann Int Med 1990;113:834-40.
↑Chon S. Y. et al. Chemotherapy-induced alopecia //Journal of the American Academy of Dermatology. – 2012. – Т. 67. – №. 1. – С. e37-e47.
↑McGarvey EL, Baum LD, Pinkerton RC, et al. Psychological sequelae and alopecia among women with cancer. Cancer Pract 9(6):283–9 (2001 Nov-Dec).
↑Munstedt K, Manthey N, Sachsse S, et al. Changes in self-concept and body image during alopecia induced cancer chemotherapy. Support Care Cancer 5(2):139–43 (1997 Mar).
↑Derby S, Portenoy RK: Assessment and management of opioid-induced constipation. In: Portenoy RK, Bruera E, eds.:Topics in Palliative Care. Volume 1. New York, NY: Oxford University Press, 1997, pp 95-112.
Square matrix used to represent a graph or network In graph theory and computer science, an adjacency matrix is a square matrix used to represent a finite graph. The elements of the matrix indicate whether pairs of vertices are adjacent or not in the graph. In the special case of a finite simple graph, the adjacency matrix is a (0,1)-matrix with zeros on its diagonal. If the graph is undirected (i.e. all of its edges are bidirectional), the adjacency matrix is symmetric. The relationship betw...
Peta infrastruktur dan tata guna lahan di Komune Bazien. = Kawasan perkotaan = Lahan subur = Padang rumput = Lahan pertanaman campuran = Hutan = Vegetasi perdu = Lahan basah = Anak sungaiBazien merupakan sebuah komune di departemen Vosges yang terletak pada sebelah timur laut Prancis. Lihat pula Komune di departemen Vosges Referensi INSEE lbsKomune di departemen Vosges Les Ableuvenettes Ahéville Aingeville Ainvelle Allarmont Ambacourt Ameuvelle...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada Maret 2023. Artikel atau sebagian dari artikel ini mungkin diterjemahkan dari List of accolades received by 127 Hours di en.wikipedia.org. Isinya masih belum akurat, karena bagian yang diterjemahkan masih perlu diperhalus dan disempurnakan. Jika Anda menguasai bahas...
Peta yang menunjukkan letak Lagawe Data sensus penduduk di Lagawe Tahun Populasi Persentase 199514.898—200015.2690.53%200717.3731.80% Lagawe adalah munisipalitas di provinsi Ifugao, Filipina. Pada tahun 2010, munisipalitas ini memiliki populasi sebesar 17.373 jiwa atau 3.482 rumah tangga. Pembagian wilayah Secara politis Lagawe terbagi atas 20 barangay, yaitu: Abinuan Banga Boliwong Burnay Buyabuyan Caba Cudog Dulao Jucbong Luta Montabiong Olilicon Poblacion South Ponghal Pullaan Tungngod T...
Election following resignation of Deb Haaland New Mexico's 1st congressional district special election ← 2020 June 1, 2021 2022 → New Mexico's 1st congressional district Nominee Melanie Stansbury Mark Moores Party Democratic Republican Popular vote 79,838 47,111 Percentage 60.4% 35.6% Results by county Results by voting precinctStansbury: 40–50% 50–60% 60–70% ...
Specifies the orbit of an object in space Fig. 1: Diagram of orbital elements, including the argument of periapsis (ω). Part of a series onAstrodynamics Orbital mechanics Orbital elements Apsis Argument of periapsis Eccentricity Inclination Mean anomaly Orbital nodes Semi-major axis True anomaly Types of two-body orbits by eccentricity Circular orbit Elliptic orbit Transfer orbit (Hohmann transfer orbitBi-elliptic transfer orbit) Parabolic orbit Hyperbolic orbit Radial orbit Decaying orbit E...
Roti lapis sosisSebuah roti lapis sosis ItaliaNama lainSausage sandwichSausdogSausage buttySausage sarnieSnagSausage muffinTempat asalEropa, Amerika UtaraBahan utamaRoti, sosisSunting kotak info • L • BBantuan penggunaan templat ini Roti lapis sosis (bahasa Inggris: sausage sandwich) adalah roti lapis dengan isian sosis yang dimasak. Ini umumnya terdiri dari roti bundar yang panjang seperti baguette atau ciabatta roll, dan irisan atau beberapa macam sosis,[1] seperti sos...
Japanese composer and arranger Takanori ArisawaBorn(1951-04-02)April 2, 1951Tokyo, JapanDiedNovember 26, 2005(2005-11-26) (aged 54)Ōta, Tokyo, JapanEducationSenzoku GakuenOccupation(s)Composer and arrangerYears active1980–2005Known forComposing Sailor Moon series and Digimon series (Seasons 1-4)SpouseKeiko Arisawa (m. ?–2005) Takanori Arisawa (有澤 孝紀, Arisawa Takanori, April 2, 1951 – November 26, 2005) was a Japanese composer and arranger best known for comp...
Artikel ini sebatang kara, artinya tidak ada artikel lain yang memiliki pranala balik ke halaman ini.Bantulah menambah pranala ke artikel ini dari artikel yang berhubungan atau coba peralatan pencari pranala.Tag ini diberikan pada Januari 2023. SMPN 12 BatamInformasiDidirikan15 Juli 2002JenisSekolah NegeriRektor / KetuaDra.NurmiAlamatLokasiKomp. Graha Legenda Malaka - Batam Centre, Batam, Kepri, IndonesiaMotoMotoSekali layar terkembang, pantang surut kebelakang SMPN 12 Batam, merupakan ...
Catholic law school in San Antonio, Texas, US St. Mary's University School of LawParent schoolSt. Mary's UniversityEstablished1927; 97 years ago (1927)School typePrivate CatholicDeanPatricia RobertsLocationSan Antonio, Texas, USEnrollment773Faculty51 full-time, 53 part-time[1]USNWR ranking153rd (tie) (2024)[2]Bar pass rate73.47% (2023 first-time takers)[3]Websitelaw.stmarytx.eduABA profileSt. Mary's Law Profile St. Mary's University School of Law is t...
Почта Приднестровья Тип государственное унитарное предприятие Основание 2001 Расположение ПМР: Тирасполь, ул. Ленина, 17 Ключевые фигуры Настасюк Александр Петрович (генеральный директор)[1] Отрасль почтовая связь (МСОК: 5310) Продукция почтовые услуги Сайт pochta.gos...
Multiple tornadoes spawned from the same weather system For the video game, see Tornado Outbreak.The examples and perspective in this article deal primarily with the United States and Canada and do not represent a worldwide view of the subject. You may improve this article, discuss the issue on the talk page, or create a new article, as appropriate. (October 2019) (Learn how and when to remove this message) Dozens of supercells over Northern Arizona that caused a tornado outbreak on October 6...
Geometria euclidea e geometria del taxi: le linee rossa, blu e gialla nella geometria del taxi hanno tutte la stessa lunghezza (12). La linea verde ha lunghezza 6 2 ≈ 8 , 4853 {\displaystyle 6{\sqrt {2}}\approx 8,4853} nella geometria euclidea, ma continua ad avere lunghezza 12 in quella del taxi (non è quindi più corta delle altre). In matematica, la geometria del taxi o distanza di Manhattan (in inglese Taxicab geometry o Manhattan distance) è un concetto geometrico introdotto da ...
Navy of the Kingdom of the Netherlands Royal Netherlands NavyKoninklijke MarineEmblem of the Royal Netherlands NavyFounded8 January 1488; 536 years ago (1488-01-08)Country Kingdom of the NetherlandsTypeNavySize7,508 active military personnel (2021)[1] 5 (1) frigates3 (1) offshore patrol vessels5 minehunters1 joint support ship1 (1) landing platform docks3 submarines40 other ships 19 helicopters: NH90 NFHPart ofNetherlands Armed ForcesHeadquartersDen He...
Public park in Queens, New York Baisley Pond ParkView across Baisley PondTypePublic parkLocationQueens, New York City, NY, United StatesCoordinates40°40′40″N 73°47′5″W / 40.67778°N 73.78472°W / 40.67778; -73.78472Area109.61 acres (44.36 ha)Created1919Operated byNYC ParksStatusOpen all year Baisley Pond Park is a public park located in the southeastern part of Queens, New York City, bordering the neighborhoods of South Jamaica, Rochdale, and St. A...
Dutch Caribbean island This article is about the Caribbean island. For other uses, see Bonaire (disambiguation). Special municipality of the Netherlands in Caribbean NetherlandsBonaire Boneiru (Papiamentu) Special municipality of the Netherlands FlagCoat of armsAnthem: Tera di solo i suave bientuLocation of Bonaire (circled in red)in the CaribbeanCoordinates: 12°9′N 68°16′W / 12.150°N 68.267°W / 12.150; -68.267CountryNetherlandsOverseas regionCaribbea...
