Интерфероны
Молекулярная структура интерферона-α
Идентификаторы
Символ	Интерфероны
Pfam	PF00143
InterPro	IPR000471
PROSITE	PDOC00225
SCOP	1au1
SUPERFAMILY	1au1
Доступные структуры белков
Pfam	структуры
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	3D-модель

Интерфероны (сокр.IFN^[1]) — общее название ряда белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса, на некоторые бактериальные вещества и на низкомолекулярные химические соединения^[2][3]. Интерфероны индуцируют либо активируют определённые клеточные белки, блокирующие репликацию вируса^[3]. По большей части противовирусный эффект интерферонов обусловлен индукцией более чем 300 стимулируемых ими генов, которые ответственны за различные противовирусные функции^[4]. «Определяемый в качестве интерферона фактор должен быть белковой природы, обладать антивирусной активностью по отношению к разным вирусам, по крайней мере, в гомологичных клетках, опосредованной клеточными метаболическими процессами, включающими синтез РНК и белка»^[5].

В 1957 году сотрудники Лондонского национального института медицинских исследований^[англ.] вирусологи англичанин Алик Айзекс^[англ.] и швейцарец Жан Линдеман^[англ.] случайно во время опытов открыли интерферон. Исследователи столкнулись с непонятным явлением: мыши, которых заражали определёнными вирусами, не заболевали. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент заражения уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией (англ. помеха, препятствие), данное явление встречается при введении в организм двух вирусов одновременно или с интервалом не более 24 часов.

После того, как интерфероны были обнаружены, их клинические испытания на людях были разочаровывающими вплоть до 1970-х годов, пока не научились очищать человеческий интерферон, после чего в больших дозировках он начал показывать эффективность против некоторых болезней^[6]. На протяжении многих лет основным поставщиком человеческого интерферона по всему миру являлась исследовательская лаборатория в Финляндии, производившая лейкоцитарный интерферон, преимущественно интерферон-альфа, с помощью лейкоцитов крови через их стимуляцию вирусом Сендаи. Затем компания Wellcome Research Laboratories^[англ.] научилась получать большое количество этого интерферона из лимфобластов, которые выращивались в суспензии уже в промышленных масштабах^[7].

В 1980-х годах произошёл прорыв в производстве интерферона, компании Biogen в Швейцарии и Genentech в США научились производить рекомбинантный интерферон с помощью кишечной палочки, склонировав в неё ген интерферона, что позволяло увеличить объём выработки и производить интерфероны любого типа, а себестоимость производства должна была сократиться примерно в 100 раз. По состоянию на 2016 год среди рекомбинантных человеческих интерферонов были обнаружены по меньшей мере дюжина подвидов интерферона-альфа, один интерферон-бета и один интерферон-гамма^[7].

Интерфероны человека подразделяют на группы в зависимости от типа клеток, в которых они образуются: α, β и γ. α-интерфероны включают несколько видов белков с молекулярной массой около 20 кДа. Особое значение имеют интерфероны альфа-2b (для лечения тяжёлых вирусных заболеваний, в частности гепатитов) и бета-1a (применяются для лечения рассеянного склероза).

Существует классификация эндогенных интерферонов по типам, основанная на наличии специфических клеточных мембранных рецепторов^[8]:

• I тип — ИФН-α, ИФН-β, ИФН-κ, ИФН-ε, ИФН-ω;
• II тип — ИФН-γ;
• III тип — ИФН-λ1, ИФН-λ2 и ИФН-λ3.

Интерферон гамма-1b применяется в США для лечения хронической гранулёматозной болезни^{[англ.][9]} и остеопетроза^[10].

Пегилированные интерфероны представляют собой белки, химически связанные с полиэтиленгликолем (ПЭГ, англ. PEG).

• 
  Человеческий интерферон-α
• 
  Человеческий интерферон-β
• 
  Человеческий интерферон-γ

Препараты интерферона выпускаются различных формах — в порошках, растворах, каплях и др.

Наиболее изученным свойством интерферона является его способность препятствовать размножению вирусов. Он образуется в клетках млекопитающих и птиц в ответ на вирусную инфекцию.

В разделе не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску). Информация должна быть проверяема, иначе она может быть удалена. Вы можете отредактировать статью, добавив ссылки на авторитетные источники в виде сносок. (12 мая 2011)

При заражении клетки вирус начинает размножаться. Клетка-хозяин одновременно с этим начинает продукцию интерферона, который выходит из клетки и вступает в контакт с соседними клетками. Хотя интерферон не обладает прямым противовирусным действием, он способен вызывать такие изменения в клетках, которые препятствуют размножению вируса, формированию вирусных частиц и дальнейшему его распространению. Интерферон действует в нескольких направлениях. Во-первых, он оказывает влияние на клетки, соседние с инфицированной, запуская в них цепь событий, приводящих к подавлению синтеза вирусных белков и в некоторых случаях сборки и выхода вирусных частиц (путём активации олигоаденилатциклазы). В ответ на воздействие интерферона клетки вырабатывают большое количество протеинкиназы R. Этот фермент фосфорилирует фактор инициации трансляции eIF-2, фосфорилированный eIF-2 формирует неактивный комплекс с другим фактором, eIF-2B. В результате уровень белкового синтеза в клетке снижается. После протеинкиназы R активируется синтез рибонуклеазы L, которая расщепляет клеточные РНК и ещё больше снижает уровень белкового синтеза. В целом, интерферон-зависимое подавление трансляции является губительным как для вируса, так и для клетки-хозяина. Помимо влияния на трансляцию, интерфероны способны активировать сотни других генов (они известны как гены, стимулируемые интерфероном), играющих роль в защите клетки от вирусов^[11][12]. Кроме того, интерферон лимитирует распространение вирусных частиц путём активации белка p53, что ведёт к апоптотической смерти инфицированной клетки^[13][14].

Вторым направлением действия интерферонов является стимуляция иммунной системы для борьбы с вирусами. Интерферон повышает синтез молекул главного комплекса гистосовместимости I и II классов и активирует иммунопротеасому. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости I класса обеспечивает эффективную презентацию вирусных пептидов цитотоксическим Т-лимфоцитам и натуральным киллерам, а иммунопротеасома осуществляет процессинг вирусных пептидов, предшествующий презентации. Высокий уровень молекул главного комплекса гистосовместимости II класса обеспечивает презентацию вирусных антигенов Т-хелперам. Т-хелперы, в свою очередь, выделяют цитокины, которые координируют активность других клеток иммунной системы. Некоторые виды интерферонов, например интерферон-γ, могут прямо стимулировать клетки иммунной системы, такие как макрофаги и натуральные киллеры.

Образование интерферона могут стимулировать не только интактные вирусы, но и различные другие агенты, например некоторые инактивированные вирусы, двухцепочечные РНК, синтетические двухцепочечные олигонуклеотиды и бактериальные эндотоксины.

Биологическая активность интерферона очень высока. У мышиного интерферона она составляет 2⋅10⁹ ед./мг, а одна единица снижает образование вирусов примерно на 50 %. Это означает, что достаточно одной молекулы интерферона, чтобы сделать клетку резистентной к вирусной инфекции. Показано, что молекулы интерферона должны оказывать действие на клетку в течение минимум четырёх часов, для того, чтобы в клетке начались процессы борьбы с вирусом, таким образом, многие специалисты не считают эффективным интраназальное применение интерферона для профилактики ОРВИ^[15]. Тем не менее, последние исследования на мышах показывают, что интерферон, применённый на слизистую оболочку, может действовать в качестве иммунологического адъюванта против вируса гриппа, усиливая специфический ответ иммунной системы^[16]. В США проводятся клинические испытания вакцины против гриппа, которая использует интерферон в качестве адъюванта^[17].

Интерферон вызывает и целый ряд других биологических эффектов, в том числе подавляет размножение клеток.

В медицине интерфероны применяются для предотвращения и лечения вирусных инфекций. При этом лечение имеет ограничения и сопряжено со значительными побочными эффектами, которые включают развитие похожих на грипп симптомов: лихорадки, боли в мышцах и головной боли. Фактически схожие симптомы возникают и при выработке эндогенного интерферона самим организмом в ответ на вирусную инфекцию. Терапевтическое лечение интерфероном также приводит к лейкопении и тромбоцитопении, а воздействие на центральную нервную систему вызывает депрессию^[18]. При этом препараты с любыми интерферонами альфа обычно имеют предостережения о том, что могут вызывать или усугублять фатальные или угрожающие жизни психоневрологические, аутоиммунные, ишемические или инфекционные расстройства^[19].

Интерферон альфа обычно вводится внутримышечно в суточной дозировке от 3⋅10⁶ до 8⋅10⁷ МЕ, что позволяет добиться концентрации интерферона в крови порядка 50—500 МЕ на мл. Интерферон бета вводится внутривенно, поскольку после внутримышечного введения он почти не обнаруживается в крови. При лечении рака могут применяться местные инъекции прямо в опухоль^[20]. Пероральное же употребление интерферонов является неэффективным^[20], их длинные аминокислотные последовательности чувствительны к расщеплению протеазами пищеварительного тракта^[21]. При интраназальном — интерфероны быстро вымываются со слизью^[20]. Другие способы доставки в организм интерферона хотя и показали некоторые результаты, но не смогли достичь успеха в клинической практике^[22].

Слизистая оболочка носа способна всасывать различные эндогенные гормоны, в том числе и интерфероны^[23]. Однако экспериментальные исследования показали, что назальное введение интерферона дозами порядка 10⁶ МЕ каждые 4 часа не оказывает профилактического эффекта. Тем не менее, существуют данные, что введение больших доз (порядка 10⁸ МЕ) может обеспечить защиту против риновирусной инфекции, что может быть обусловлено быстрым удалением интерферона вместе со слизью^[24]. Исследования назального спрея с рекомбинантным интерфероном альфа-2b показывают, что в лечении он неэффективен, токсичен и повышает шансы на возникновение вторичной инфекции^[25].

За время работы Common Cold Unit^[англ.] с 1946 по 1989 года не было обнаружено каких-либо эффективных средств против простуды. И интерферон альфа, и интерферон бета при применении интраназально перед возникновением вирусного заболевания показывали себя эффективными в профилактике риновирусной, коронавирусной, респираторно-синцитиальной инфекций и гриппа, однако наличие местных побочных эффектов и тот факт, что наиболее эффективен интерферон оказался при профилактике, привело к тому, что интерферон не нашёл применения для лечения данных инфекций^[26]. Нет каких-либо доказательств терапевтической ценности интерферона при обычных респираторных вирусных инфекциях^[24][27]. В то же время согласно систематическому обзору 2021 года интерферон альфа может оказаться многообещающим средством против COVID-19 по части длительности госпитализации и снижения вирусовыделения, однако исследований пока мало^[28].

Небольшое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 1980-х годов показало, что закапывание рекомбинантного интерферона альфа-2b в глаза приводит к выделению интерферона в носу со слизью в обнаруживаемых количествах в течение последующих 8 часов. При этом с повышением дозировки из значимых побочных эффектов отмечался поверхностный точечный кератит. Подобный способ доставки интерферона в нос оказался менее токсичным по сравнению с назальным способом, однако в исследовании не определялось, является ли уровень интерферона в носовых ходах достаточным для лечебного или профилактического использования^[29].

В одном из исследований на крысах 1980-х годов было показано, что сам по себе интерферон альфа из состава суппозиториев не всасывается в кишечнике, но небольшого уровня всасывания удалось добиться, используя урсодезоксихолат натрия. Однако уровень всасывания был слишком мал для лечения гепатита, при котором интерферон обычно применяется^[30].

Разработка методов получения лейкоцитарного и рекомбинантного интерферона в препаративных количествах, а также высокоэффективных методов их очистки открыла возможность применения этих препаратов в лечении вирусных гепатитов B и C и некоторых видов неопластических заболеваний (исключительно в инъекционной форме). Получение рекомомбинантного интерферона дало возможность для его широкого применения.

Интерфероны получают следующими способами^{[31][32][неавторитетный источник]}:

• лейкоцитарные — из донорской крови человека и животных после воздействия на неё вирусами;
• лимфобластоидные — из культуры лимфобластных клеток, которые обрабатывают веществами, стимулирующими иммунный ответ;
• рекомбинантные — методом генетической рекомбинации (молекулярной биотехнологии), из культуры клеток бактерий или грибов, в которые специально внедрили участок человеческого гена.

В настоящее время в России выпускаются коммерческие препараты: человеческий лейкоцитарный, лимфобластный «Велферон» (Wellferon), фибробластный (Ферон); интерферон и интерфероны, полученные генно-инженерными методами: рекомбинантные альфа- (Лаферобион, Роферон, Реальдирон, и другие), бета- и гамма-интерферон (Ингарон).

В отдельных странах постсоветского пространства выпускаются интерферон-содержащие безрецептурные средства в виде капель^[33], мазей, свечей, геля (например, Виферон, Гриппферон, Генферон, вариант Лаферобиона и т.п.), позиционируемые производителями для применения при различных заболеваниях, в частности, ОРВИ и гриппе. При этом по данным ВОЗ, не существует ни качественных клинических исследований эффективности, ни систематизированных наблюдений местного применения интерферонов для лечения гриппа^[34].

Также в России есть путаница с коммерческими названиями: не все препараты с корнем -ферон- в названии содержат какой-либо интерферон. К примеру, гомеопатическое средство «Анаферон» вообще не содержит действующего вещества^[35], как и «Эргоферон»^[36].

Отличительной особенностью рекомбинантных интерферонов является то, что они получены вне организма человека (продуцируются бактерией E. coli, в ДНК которой встроен ген человеческого интерферона). Это значительно удешевляет производство, плюс сводит к нулю вероятность передачи какой-либо инфекции от донора.

Индукторы интерферона — это вещества природного или синтетического происхождения, стимулирующие в организме человека продуцирование или высвобождение собственных интерферонов^[37]. В ранних доклинических исследованиях в 1970-х годах индукторы не показали явного противовирусного эффекта, но у многих из них была выявлена высокая токсичность; они не применяются в медицинской практике развитых стран. Эти вещества напрямую воздействуют на сложные сигнальные системы организма, что может приводить к тяжёлым побочным эффектам^[38].

Индукторы интерферонов природного происхождения делятся на двухцепочечные РНК (dsRNA, выделяемые из дрожжей и бактериофагов) и на полифенолы, выделяемые из растений. Синтетические индукторы представлены ароматическими углеводородами и полинуклеотидами.

За пределами стран бывшего СССР индукторы интерферонов (в том числе в странах Западной Европы и Северной Америки) в качестве лекарственных средств не зарегистрированы, а их клиническая эффективность не доказана ни в одном крупном международном исследовании.^[38][39]

Большое значение имеют психопатологические нарушения, в том числе депрессия, вызванная интерфероном^{[каким?]}. До недавнего времени преобладало мнение, что наличие депрессии (в том числе в анамнезе) служит противопоказанием к назначению интерферонов; в случае развития депрессии при применении интерферона, лечение рекомендовалось незамедлительно прекратить, в первую очередь из-за высокого суицидального риска таких состояний. Однако исследования последних лет^[40] выявили несомненный терапевтический эффект антидепрессантов для коррекции аффективных нарушений у больных гепатитом C, получающих интерферон^[41].

• Интерферон альфа-2b
• Интерферон бета-1a
• Цитокины
• Тилорон
• Регуляторные факторы интерферона
• IRF1, IRF2, IRF3, IRF4, IRF5, IRF6, IRF7, IRF8 и IRF9
• Цитотоксические Т-лимфоциты

• Большая российская энциклопедия : [в 35 т.] / гл. ред. Ю. С. Осипов. — М. : Большая российская энциклопедия, 2004—2017.
• Лечение интерфероном : Доклад научной группы ВОЗ : Этот доклад отражает согласованные взгляды международной группы экспертов и не обязательно представляет решения или официальную политику ВОЗ : [рус.] / Научная группа ВОЗ по лечению интерфероном. Женева, 1–2 мая 1982 г ; Пер. с англ. С. М. Рачкова; отв. за ред. Л. В. Дудова. — Женева : Всемирная Организация Здравоохранения ; М. : Медицина, 1984. — 32 p. — (Серия технических докладов ; № 767).
• David O. White, Frank J. Fenner. Medical Virology : [англ.]. — Elsevier, 2016. — 664 p. — ISBN 9781483220574.
• McKenzie Ferguson, Scott Bergman, Cathy Santanello. Interferons as Therapeutic Agents in Infectious Diseases : [англ.] // Pharmacy Faculty Research, Scholarship, and Creative Activity. — 2011. — 1 November.

• Противовирусные средства на YouTube — Школа Доктора Комаровского. — Телеканал Интер (Inter TV channel). — 2013 (3 февраля)

Для улучшения этой статьи желательно: Проверить достоверность указанной в статье информации. На странице обсуждения должны быть пояснения. Перевести текст с иностранного языка на русский. Обновить статью, актуализировать данные. После исправления проблемы исключите её из списка. Удалите шаблон, если устранены все недостатки.