Передозировка парацетамолом — состояние организма человека при превышении рекомендуемых дозировок парацетамола, а также при обычных терапевтических дозировках в случае одновременного наличия специфических физиологических состояний.
При острых отравлениях парацетамолом в случае оказания своевременной медицинской помощи смерть наступает в 0,1% случаев[3]. Без оказания медицинской помощи смертность резко возрастает[4].
Основные пути метаболизма парацетамола (нажмите для увеличения). Пути метаболизма цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) выделены красным.
Парацетамол подвергается гидроокислению ферментом цитохромом Р450, что приводит к образованию токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина[5]. При передозировке препаратов с парацетамолом концентрация данного метаболита может превышать допустимый уровень, после чего печень перестаёт его эффективно обезвреживать. Несвязанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию белков в гепатоцитах с ними, что может привести к их некрозу[6].
Гепатотоксичность
Разовый приём парацетамола в дозировке более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей может привести к отравлению, сопровождающемуся тяжёлым поражением печени.
В начале 2000-х годов появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, а также при приёме парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота и другие). Тяжёлые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь, особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя[2].
Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 грамм парацетамола[7].
По данным исследования, проведённого на базе Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, детской городской клинической больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова, Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова, у детей старше 11 лет при разовом приёме парацетамола свыше 3 г развивается острое отравление. При первой фазе у больных появляются нейросенсорные и общесоматические нарушения. В ряде случаев этим проявление интоксикации заканчивается. Во второй фазе появляются нарушения желудочно-кишечного тракта, характеризующиеся болевым синдромом, тошнотой, рвотой и поражением печени с развитием гепатоцеллюлярного гепатита[8].
Желудочно-кишечные кровотечения
Кроме того, бесконтрольный приём парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход[9].
Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени[10].
При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.
С целью сокращения летальных случаев и госпитализаций, связанных с приёмом парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов и других безрецептурных средств, Американская гастроэнтерологическая ассоциация организовала специальную просветительскую кампанию «Знайте свои лекарства» (англ.Gut Check: Know Your Medicine), направленную на повышение грамотности пациентов[9][11].
В декабре 2019 года в Австралии и Новой Зеландии были опубликованы обновлённые руководства по предотвращению случаев передозировки парацетамолом[12][13][14].
Эпидемиология
Парацетамол содержится более чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта[9]. Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок[15]. Токсичность парацетамола — одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений[16]. В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамолом — наиболее распространённая среди всех передозировок[17][18][19]. Кроме того, и в США, и в Великобритании передозировка парацетамолом — наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности[20][21].
Было проанализировано, что в Англии и Уэльсе с 1989 по 1990 годы произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом со смертностью 0,40 %. Это означает примерно 150–200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе[22]. В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно[23]. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводившееся с ноября 2000 по октябрь 2004 годов Центрами по контролю и профилактике заболеваний США, показало, что парацетамол был причиной 41 % всех таких случаев среди взрослых и 25 % случаев среди детей[24].
↑Chun L.J., Tong M.J., Busuttil R.W., Hiatt J.R. Acetaminophen hepatotoxicity and acute liver failure. J Clin Gastroenterol. 2009;43:342–349Архивная копия от 7 сентября 2022 на Wayback Machine.
↑М. Ю. Надинская; зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин.: Хирургия(рус.) (книга, текст/html). Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению. Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова (2004). — Том 6. — «Токсичность парацетамола обусловлена образованием из него в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). Алкоголь, барбитураты и другие вещества, которые индуцируют систему микросомальных ферментов, приводят к увеличению токсичности парацетамола. В дополнение к этому алкоголизм в сочетании с плохим питанием приводит к истощению печеночных запасов глутатиона, который конъюгирует с NAPQI.» Дата обращения: 30 октября 2011.
↑Л. П. Ананьева.Справочник поликлинического врача(рус.). Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва (2005). — Том 5, №6. — «Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глутатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.» Дата обращения: 30 октября 2011.
↑Piperno E., Berssenbruegge D.A. Reversal of experimental paracetamol toxicosis with N-acetylcysteine (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1976. — October (vol. 2, no. 7988). — P. 738—739. — doi:10.1016/S0140-6736(76)90030-1. — PMID61415.
↑The American Gastroenterological Association.Gut Check: Know Your Medicine(англ.) (html). Дата обращения: 23 апреля 2014. Архивировано из оригинала 2 сентября 2014 года.
↑Chiew AL; Reith DM, Pomerleau AC, Wong A, Isoardi KZ, Soderstrom J, Buckley NA.: [https://aci.health.nsw.gov.au/__data/assets/pdf_file/0005/558527/Guidelines-for-management-of-paracetamol-poisoning-2019.pdf Updated guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and
New Zealand]. explanation and elaboration (англ.) (PDF). Agency for Clinical Innovation. Agency for Clinical Innovation (декабрь 2019). — Appendix to: Chiew Al, Reith D, Pomerleau A, et al. Updated guidelines for the management of
paracetamol poisoning in Australia and New Zealand. Med J Aust 2019; doi: 10.5694/mja2.50428. 14 страниц без обложки и ссылок. Дата обращения: 31 августа 2023. Архивировано 30 августа 2023 года.
↑Paracetamol overdose(англ.). Agency for Clinical Innovation. Agency for Clinical Innovation. Дата обращения: 31 августа 2023. Архивировано 30 августа 2023 года.
↑Gunnell D., Murray V., Hawton K. Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide patterns of use and misuse (англ.) // Suicide & life-threatening behavior : journal. — 2000. — Vol. 30, no. 4. — P. 313—326. — PMID11210057.
↑Hawkins L.C., Edwards J.N., Dargan P.I. Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature (англ.) // Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience : journal. — 2007. — Vol. 30, no. 6. — P. 465—479. — doi:10.2165/00002018-200730060-00002. — PMID17536874.
↑Khashab M., Tector A.J., Kwo P.Y. Epidemiology of acute liver failure // Current gastroenterology reports. — 2007. — Март (т. 9, № 1). — С. 66—73. — doi:10.1007/s11894-008-0023-x. — PMID17335680.
↑Larson A.M., Polson J., Fontana R.J., Davern T.J., Lalani E., Hynan L.S., Reisch J.S., Schiødt F.V., Ostapowicz G., Shakil A.O., Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study (англ.) // Hepatology[англ.] : journal. — Wiley-Liss, 2005. — December (vol. 42, no. 6). — P. 1364—1372. — doi:10.1002/hep.20948. — PMID16317692.
