Ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC) — муколитическое средство, используемое при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся образованием вязкой трудноотделяемой мокро́ты. Также применяется при острых отравлениях парацетамолом[2]. В числе частых побочных эффектов — тошнота и рвота[3], и препарат требует осторожности в применении.
В 1950-е годы профессор Витторио Феррари, работая над заданием от фармацевтической компании Замбон, обратил внимание на способность ацетилцистеина разрывать дисульфидные связи мукополисахаридов в слизи. Данное открытие положило начало созданию препаратов класса муколитиков[4].
С конца 1980-х гг. ацетилцистеин применяют в качестве антиоксиданта, оказывающего как прямое антиоксидантное действие, обусловленное наличием свободной тиоловой группы, так и непрямое — за счёт того, что он является предшественником глутатиона.[5]
Фармакодинамика
Ацетилцистеин является производным аминокислоты цистеина. Обладает муколитическим действием, облегчает отхождение мокроты, напрямую воздействуя на реологические свойства мокроты.
Муколитическое действие обусловлено способностью препарата разрывать дисульфидные связи мукополисахаридных цепей и вызывать деполимеризацию мукопротеидов мокроты.[6]
Оказывает антиоксидантное действие, которое основано на способности его реактивных сульфгидрильных групп (SH-группы) связываться с окислительными радикалами, нейтрализуя их.
Способствует синтезу глутатиона, важного компонента антиокислительной системы и химической детоксикации организма.[7]
За счет антиоксидантного действия реализуется и противовоспалительное свойство ацетилцистеина — антиоксидантное действие ацетилцистеина повышает защиту клеток от повреждающего действия свободнорадикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции. Антиоксидантное и противовоспалительное действие ацетилцистеина особенно важны при ОРВИ с высокой температурой и гриппе.[8]
Обладает противовоспалительными свойствами, обусловленными подавлением образования свободных радикалов и реактивных метаболитов кислорода, ответственных за развитие острого и хронического воспаления в легочной ткани и воздухоносных путях.
Профилактическое применение ацетилцистеина способствует уменьшению частоты и тяжести обострений бактериальной этиологии у пациентов с хроническим бронхитом и муковисцидозом.[9][10][11]
Показания
Заболевания органов дыхания, сопровождающиеся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты: острый и хронический бронхит, обструктивный бронхит; трахеит, ларинготрахеит; пневмония; абсцесс легкого; бронхоэктатическая болезнь, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), бронхиолиты; муковисцидоз; острый и хронический синусит, воспаление среднего уха (средний отит).[12][13] Хронический бактериальный цистит.[14][15]
Применение
Применение у детей
Ацетилцистеин имеет высокий профиль безопасности, он чаще других муколитиков назначается с целью изменить структуру секрета бронхов. Этот препарат наряду с карбоцистеином также назначается детям при ОРВИ, но эффективность такого его применения сомнительна[16].
Является муколитиком прямого типа действия, может применяться у детей с различными болезнями органов дыхания, сопровождающимися кашлем и мукостазом. Целесообразно назначать в ранние сроки заболевания с целью разжижения вязкой мокроты, нормализации реологических свойств бронхиального секрета, улучшения мукоцилиарного клиренса, а также как активный антиоксидант, включение которого в терапию способствует более быстрому купированию симптомов интоксикации и уменьшению сроков госпитализации у детей с острыми респираторными инфекциями.[источник не указан 1661 день]
Применение у взрослых
Дозировка у взрослых и детей старше 14 лет: 1-3 раза в день в зависимости от дозировки (400—600 мг/сут).[13]
Побочное действие
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (⩾ 1/10), часто (⩾1/100, <1/10), нечасто (⩾1/1000, <1/100), редко (⩾1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явления нельзя определить на основании имеющихся данных).
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности: кожный зуд, сыпь, крапивница; очень редко — анафилактические/анафилактоидные реакции;
Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: нечасто — тошнота, рвота, изжога, боль в животе, стоматит, диарея; редко — диспепсия.
Со стороны дыхательной системы: редко — одышка, бронхоспазм (преимущественно у пациентов с гиперреактивностью бронхов при бронхиальной астме).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — снижение артериального давления, тахикардия.
Очень редко: кровотечения.
Прочее: нечасто — головная боль, сонливость, лихорадка; шум в ушах; рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей, ринорея (при ингаляционном применении); жжение в месте инъекции (при парентеральном применении).[12][13]
Взаимодействие с другими медицинскими препаратами
Не следует применять ацетилцистеин с противокашлевыми средствами, так как подавление кашлевого рефлекса может усилить застой мокроты. Совместное применение с антибиотиками может привести к снижению активности обоих препаратов, так как тетрациклины (исключая доксициклин), ампициллин, амфотерицин В могут взаимодействовать с тиоловой SH-группой ацетилцистеина. Интервал между приемом ацетилцистеина и антибиотиков должен составлять не менее 2 часов (кроме цефиксима и лоракарбефа).
При одновременном приеме ацетилцистеина и нитроглицерина, сосудорасширяющее и антиагрегантное действие последнего может усилиться.
Ацетилцистеин уменьшает гепатотоксическое действие парацетамола. Фармацевтически несовместим с растворами других ЛС.[12]
Было продемонстрировано, что n-ацетилцистеин, связанный с такими веществами, как d-манноза, лактоферрин и моринда цитрусолистная, успешно борется с хроническим циститом. В случае мужского бесплодия N-ацетилцистеин обладает разжижающим сперму эффектом.[17]
Эффективность и безопасность
Ацетилцистеин имеет хороший уровень безопасности, побочные явления умеренны и редки[16].
Сведения об эффективности препарата при лечении острых инфекций дыхательных путей недостаточно достоверны, у исследований есть методологические проблемы. Согласно таким исследованиям, ацетилцистеин является ограниченно эффективным при острых респираторных заболеваниях, однако такие заболевания проходят самостоятельно и реальный эффект препарата может отсутствовать[16].
N-ацетилцистеин показал высокую эффективность в предотвращении бактериальной адгезии и растворении матрицы зрелой биопленки[14][18].
Результаты клинических испытаний
Сравнительные исследования
В течение трех лет проводилось исследование на кафедре детских болезней РГМУ, в котором приняло участие 259 детей с острой хронической бронхолегочной патологией в возрасте от 0 до 15 лет. 92 ребёнка получали ацетилцистеин, 117 детей — амброксол в виде таблеток, сиропа, ингаляционно и инъекционно, 50 пациентов составили группу сравнения — 30 принимали бромгексин, 20 — мукалтин. Длительность терапии составила от 5 до 15 дней.
Оценка происходила по следующим критериям: сроки появления продуктивного кашля, уменьшение его интенсивности, сроки выздоровления, вязкость мокроты.
По результатам исследования наилучший клинический эффект показал ацетилцистеин. Бромгексин и амброксол также показали выраженный муколитический эффект, но в более поздние сроки, чем ацетилцистеин. Наименьшую клиническую эффективность показал мукалтин.[19]
В 2013 г. в библиотеке Кохрейна (The Cochrane Library) был опубликован систематический обзор исследований по оценке эффективности и безопасности ацетилцистеина и карбоцистеина при терапии острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей у детей без хронической бронхолегочной патологии. Ацетилцистеин изучали 20 исследований, число участников в возрасте от 2 мес до 13 лет составило 1080, из которых 831 получал лечение (остальные - контроль). Все контролируемые исследования показали хорошую клиническую безопасность за исключением слабо выраженных неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота) у 46 пациентов (2 %). В целом переносимость была хорошей, но было доступно очень мало данных для оценки безопасности для детей младше 2 лет.[20]
Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное Шведским обществом заболеваний лёгких, включало 259 пациентов с хроническим бронхитом. Пациенты получали 200 мг ацетилцистеина в день в течение 6 месяцев. Длительный профилактический прием ацетилцистеина у пациентов с хроническим бронхитом значительно снижал риск обострения. Частота обострений хронических бронхитов была на 52,5 % ниже в группе пациентов, длительно получавших лечение ацетилцистеином, по сравнению с группой плацебо.[21]
Был проведен метаанализ 39 исследований применения ацетилцистеина при хронических бронхитах за период с 1976 по 1994 г.; 11 из них соответствовали критериям включения (остальные были неконтролируемыми или не содержали соответствующих данных по воздействию ацетилцистеина при приеме внутрь). Для анализа были доступны данные 2011 пациентов: 96 человек принимали ацетилцистеин, 1015 человек принимали плацебо.
Ацетилцистеин во всех исследованиях назначали внутрь два или три раза в день (400 или 600 мг/сут). Сроки лечения составляли в среднем от 12 до 24 недель.
Результаты:
— При использовании ацетилцистеина почти в 2 раза больше пациентов отмечали улучшение своего состояния (61,4 % — ацетилцистеин, 34,6 % — плацебо), разница в пользу ацетилцистеина была статистически достоверна.
— Не было обнаружено различий между ацетилцистеином и плацебо по частоте нежелательных явлений со стороны ЖКТ. При использовании ацетилцистеина 10,2 % пациентов жаловались на побочные реакции со стороны ЖКТ (диспепсию, диарею или изжогу), в контрольной группе — 10,9 %.
— C профилактической целью пациентам можно принимать ацетилцистеин постоянно или по крайней мере каждую зиму (по рекомендации врача).
Заключение: пероральный прием N-ацетилцистеина в течение 3-6 мес. пациентами, страдающими хроническим бронхитом, хорошо переносится, сопровождается статистически значимым снижением риска обострений и значительным уменьшением симптомов бронхита.[22]
Исследования in vitro
На сегодняшний день известно, что большинство бактерий существует в природе не в виде свободно плавающих клеток, а в виде организованных биопленок (Biofilms). Сами бактерии составляют лишь 5-35 % массы биопленки, остальная часть — это межбактериальный матрикс. Были предприняты исследования, показавшие, что N-ацетилцистеин эффективно разрушает биопленки. Показано, что N-ацетилцистеин в различных концентрациях способен уменьшать бактериальную адгезию. Сравнительные исследования показали способность ацетилцистеина уменьшать жизнеспособность биопленок золотистого стафилококка (через 5 и 48 часов) в сравнении с амброксолом и бромгексином выше в 5—6 раз, уменьшение синтеза матрикса бактерий у ацетилцистеина — 72 %, у амброксола — 20 %.[23][24]
Перспективные направления
Широко исследуется применение ацетилцистеина для лечения и профилактики отравлений.[25]
В дополнение к антиоксидантной активности недавние результаты экспериментов подтвердили эффективность N-ацетилцистеина при дезагрегации и уменьшении числа жизнеспособных форм бактерий, присутствующих в биопленках, например Staphylococcus aureus и Escherichia coli. Была подчеркнута эффективность фосфомицина и ибупрофена в синергизме с N-ацетилцистеином при инфекциях, вызванных биопленками уропатогенной кишечной палочки и неспецифических инфекциях мочевыводящих путей. Активность, выполняемая N-ацетилцистеином даже при использовании в синергической ассоциации с одиночными антибиотиками, открывает новые и важные терапевтические перспективы при хронических инфекционных патологиях дыхательных путей и мочевыводящих путей, вызванных микроорганизмами, образующими биоплёнку, которые практически невозможно искоренить с помощью общей антибиотикотерапии[14][15]
Высокая антиоксидантная активность N-ацетилцистеина, его способность препятствовать образованию биопленки, разрушать полимерную мембрану зрелых бактериальных и грибковых биопленок, делает патогены чувствительными к препаратам и реакции иммунной системы.[32]
N-ацетилцистеин используется для уничтожения бактериальных биопленок мочевого пузыря, основной причины хронического цистита. Было продемонстрировано, что n-ацетилцистеин, связанный с такими веществами, как d-манноза, лактоферрин и экстракт Моринды цитрусолистной, успешно борется с хроническим циститом. В случае мужского бесплодия N-ацетилцистеин обладает разжижающим сперму эффектом.[17]
↑Рождение класса муколитиков. Как это было на самом деле(рус.). medi.ru (1 сентября 2009). Дата обращения: 28 июня 2020. Архивировано 12 августа 2020 года. {{подст:не АИ}}
↑ 123Naves P, Del Prado G, Huelves L,Rodriguez-Cerrato V, Ruiz V, Ponte MC, et al. Effects of human sierum albumium, ibuprofen and N-acetil-L-cysteine against biofilm formation by pathogenic Escheriachia Coli strains // Journal of Hospital Infection. — 2010. — № 76. — С. 165—170.
↑ 12Marchese A, Bozzolasco M, Gualco L, Debbia EA, Schito GC, Schito AM. Effect of fosfomycin alone and in combination with N-acetylcysteine on E. Coli biofilm // International Journal of Antimicrobial Agents. — 2003. — № 22. — С. 95—100.
↑Breitkreutz R., Pittack N., Nebe C.T., et al. Improvement of immune functions in HIV infection by sulfur supplementation: two randomized trials (англ.) // J. Mol. Med.[англ.] : journal. — 2000. — Vol. 78, no. 1. — P. 55—62. — PMID10759030.
↑Fulghesu A.M., Ciampelli M., Muzj G., et al. N-acetyl-cysteine treatment improves insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome (англ.) // Fertil. Steril. : journal. — 2002. — June (vol. 77, no. 6). — P. 1128—1135. — doi:10.1016/S0015-0282(02)03133-3. — PMID12057717.
↑Smith A, Buchinsky FJ, Post JC. Eradicating chronic ear, nose and throat infections: a systematically conducted literature review of advances in biofilm treatment // Journal of Otolaryngology - Head & Neck Surgery. — 2011. — № 144. — С. 338—347.
-N-Acetylcysteine_Structural_Formulae.png)
