Иоанн V путешествовал на Западе, ища поддержку Византийской империи в 1365 и в 1370 годах. Неудавшаяся попытка узурпации его старшим братом Андроником IV в 1373 году привела к объявлению Мануила наследником и соимператором его отца Иоанна V. С 1369 по 1387 годы Мануил правил Фессалониками в качестве деспота.
В 1376—1379 годах Иоанн V всё же был смещён Андроником IV, но при поддержке Венеции и Османской империи он вновь вернул себе престол. Андронику оставили звание соимператора и дали в личную собственность город Селимбрию. Мануил II стал деспотом Фессалоник.
В 1390 году, Иоанн V вновь был свергнут, и императором стал сын Андроника IV Иоанн VII. Но Мануил лично победил своего племянника с помощью Венеции в 1390 году.
Хотя Иоанн V был восстановлен на престоле, Мануил был вынужден остаться почётным заложником при дворе султана Баязида I в Бурсе. Во время своего пребывания там Мануил был вынужден участвовать в кампании по захвату Филадельфии, последнего византийского анклава в Анатолии[5].
Византийский летописец Лаоник Халкокондил назвал этот факт позорным[6]. Вести о том что Мануил II служит Баязиду в качестве вассала и выступает против своих же соплеменников (пусть и против своей воли) достигли Москвы в 1392 году. В ответ Василий I направил в Константинополь в 1393 году гневное письмо[5]. С этого времени Россия фактически признала факт падения Византии, а имя византийского императора больше не упоминается в российских литургиях так как, по мнению Василия, «религия не может существовать без настоящей империи».
Мануил II был в дружественных отношениях с победителем в Османской гражданской войне, Мехмедом I, но его попытки вмешаться в следующую гражданскую войну в Османской империи привели к новой осаде КонстантинополяМурадом II в 1422 году.
В течение последних лет жизни Мануил II передал большинство официальных обязанностей своему сыну и наследнику Иоанну VIII. В 1424 году он был вынужден подписать мирный договор с турками, в результате чего Византийская империя обязалась платить дань султану. Передав трон первенцу Иоанну, за два месяца до своей смерти удалился в константинопольский монастырь Пантократор и принял постриг под именем Матфей[7].
↑R.-J. Loenertz. Notes sur le regne de Manuel II a Thessalonique 1381/2 — 1387. — BZ, 50, 1957, S. 390—396; G. T. Dennis. The Reign of Manuel II Palaeologus in Thessalonica, 1382—1387. — «Orientalia Christiana Analecta». Roma, 1960