Окончил Йельский (бакалавр, 1930) и Чикагский (магистр, 1931) университеты. Во время учёбы больше интересовался физикой, чем математикой; первая научная работа, написанная в соавторстве с Ирвингом Ленгмюром, также посвящена физике.
С 1931 года продолжил обучение в Гёттингенском университете, где читали лекции Эми Нётер, Герман Вейль и Пауль Бернайс, под руководством двух последних защитил в 1934 году диссертацию по математической логике. С приходом в Германии к власти нацистов вернулся в США, где работал в Гарвардском и Корнеллском (с сер. 1930-х и в 1940-х), Чикагском университетах (с 1947 по 1982, затем эмерит).
В 1944—1945 годах он возглавлял группу прикладной математики (applied mathematics group) Колумбийского университета, которая занималась военными разработками.
С 1973 по 1977 год вице-президент НАН США (член с 1949, входил в её совет в 1959-1962 и 1969-1972 гг.). Являлся президентом Американского математического общества (1973-1974, вице-президент в 1946-1948) и Математической ассоциации Америки (1951–1952), вице-президентом Американского философского общества (1968-1971), членом Национального научного совета (1974-1980). С 1954 по 1958 член исполкома Международного математического союза. Член Американской академии искусств и наук (входил в её совет в 1981-1985 гг.) и членкор Гейдельбергской академии наук (1976).
Активно занимался педагогической деятельностью. Многие его учебники стали классическими, в частности A Survey of Modern Algebra (совместно с Гарретом Биркгофом).
Маклейн С. Категории для работающего математика = Categories for the working mathematician / Пер. с англ. под ред. В. А. Артамонова.. — М.: Физматлит, 2004. — 352 с. — ISBN 5-9221-0400-4.