Экзосома (комплекс)

У этого термина существуют и другие значения, см. Экзосомы.
Эта статья — о внутриклеточном белковом комплексе, участвующем в процессинге РНК. О внеклеточных везикулах, выделяемых в межклеточное пространство см. экзосомы.
Пространственная структура человеческой экзосомы. PDB 2NN6 См. список субъединиц ниже. В центре белкового комплекса виден канал, через который при деградации проходит молекула РНК

Экзосо́ма (ко́мплекс), или PM/Scl-ко́мплекс — мультибелковый комплекс, способный к разрушению различных типов молекул РНК. Экзосомы имеются у эукариот и архей, в то время как у бактерий сходные функции выполняет более просто устроенный комплекс — деградосома.

Коровую (центральную) часть экзосомы составляет шестичленное кольцо, к которому прикрепляются другие белки. У эукариот экзосомы присутствуют в цитоплазме, ядре и особенно ядрышке, хотя в этих компартментах имеются некоторые белки, взаимодействующие с экзосомами и регулирующие их активность по деградации РНК-субстратов, специфичных для этих клеточных компартментов. К субстратам экзосомного комплекса относят мРНК, рРНК и многие другие виды малых РНК. Экзосома обладает экзорибонуклеолитической активностью, то есть разрушает молекулы РНК, начиная с одного их конца (3′-конца), а у эукариот для неё характерна также эндорибонуклеолитическая активность, то есть она способна разрезать РНК в местах (сайтах), расположенных во внутренней части молекулы.

Несколько экзосомных белков являются мишенями аутоантител у пациентов, страдающих от специфических аутоиммунных заболеваний, особенно склеромиозита[англ.]; кроме того, функционирование экзосом блокируется при некоторых видах противораковой антиметаболической химиотерапии. Наконец, мутации в экзосомном компоненте 3[англ.] вызывают мостомозжечковую гипоплазию[англ.] и расстройства двигательных нейронов[англ.] в спинном мозге.

История открытия

Экзосома впервые была описана в 1997 году как РНКаза почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae[1]. Вскоре, в 1999 году, было установлено, что экзосома дрожжей эквивалентна уже описанным к тому моменту комплексам PM/Scl человека, которые несколькими годами ранее были изначально описаны как аутоантиген у пациентов с некоторыми аутоиммунными расстройствами[2]. Выделение таких человеческих PM/Scl-комплексов позволило идентифицировать другие экзосомные белки и, наконец, описать все компоненты комплекса[3][4]. В 2001 году увеличивающийся объём геномных данных позволил предсказать наличие экзосомных белков у архей, хотя первый экзосомный комплекс был выделен у архей лишь два года спустя[5][6].

Структура

Коровые белки

Кристаллическая структура экзосомы: вид сверху и сбоку

Коровая (центральная) часть комплекса имеет кольцевую структуру и состоит из 6 белков, каждый из которых принадлежит к одному и тому же классу РНКаз — белкам, подобным РНКазе РН[англ.][7]. У архей имеются два различных белка, подобных РНКазам РН — Rrp41 и Rrp42, каждый из которых трижды встречается в кольце и перемежается с белком другого вида. У эукариот кольцевая структура образована шестью различными белками[8][9]. Из шести эукариотических белков три белка напоминают белок Rrp41 архей, а три других — Rrp42[10].

Поверх этих кольцевых белков располагаются три белка, содержащих РНК-связывающие[англ.] домены S1[англ.]. У двух из трёх этих белков, кроме того, имеется К-гомологичный домен[англ.][7]. У эукариот все три этих S1-содержащих белка различны, а у архей они представлены белками одного или двух различных видов, хотя во всех случаях к кольцу прикрепляется только три субъединицы[11].

Субъединицы и строение экзосомных комплексов архей (слева) и эукариот (справа). Различные белки пронумерованы: видно, что экзосома архей состоит из 4 различных белков, а эукариот — из 9

Кольцевая структура экзосомы очень схожа с таковой у РНКазы РН и полинуклеотидфосфорилазы[англ.] (PNPазы). У бактерий РНКаза РН, участвующая в процессинге тРНК, образует гексамерное кольцо, состоящее из шести идентичных субъединиц[12][13]. В случае PNPазы (фосфоролитического РНК-деградирующего фермента (имеющегося у бактерий, а также у хлоропластов и митохондрий некоторых эукариот) оба домена РНКазы РН, а также S1- и КН-РНК-связывающие домены являются частями одного-единственного белка, который формирует тримерный комплекс, по структуре[англ.] почти совершенно совпадающий с экзосомой[14]. Из-за высокого сходства и белковых доменов, и структуры эти комплексы считаются эволюционно родственными и имеют одного общего предка[15]. Экзосомные белки, подобные РНКазе РН — RNPаза и РНКаза РН, — входят в семейство РНКазы РН РНКаз и являются фосфоролитическими экзорибонуклеазами, то есть используют неорганический фосфат для удаления нуклеотидов с 3′-конца молекул РНК[7].

Ассоциированные белки

Две коровые субъединицы экзосомы архей (Rrp41 и Rrp42), связанные с молекулой малой РНК (выделена красным)

Кроме вышеперечисленных девяти коровых белков, с экзосомами эукариот также часто ассоциированы два других белка. Один из них — Rrp44, гидролитическая РНКаза, которая принадлежит к семейству РНКазы R[англ.] гидролитических экзорибонуклеаз (использующих воду для разрыва связей между нуклеотидами). Кроме экзорибонуклеотической активности, Rrp44 также может функционировать как эндорибонуклеаза, эту активность проявляет отдельный домен этого белка[16][17]. У дрожжей Rrp44 ассоциирован со всеми экзосомными комплексами и необходим для их функционирования[18]. Хотя у человека имеется белок-гомолог Rrp44, долгое время не было доказательств того, что этот гомолог тоже ассоциирован с экзосомами[7]. Однако в 2010 году было установлено, что у человека существует три гомолога Rrp44 и два из них могут работать вместе с экзосомами. Наиболее вероятно, что эти два белка разрушают различные РНК-субстраты из-за различной локализации в клетке: один — Dis3L1 — локализован в цитоплазме, а другой — Dis3[англ.] — в ядре[19][20].

Частичное изображение структруры субъединицы Rrp6 экзосомы дрожжей 2hbj, где α-спирали показаны красным, а β-слои — жёлтым

Другой белок, часто ассоциированный с экзосомой, — Rrp6 (у дрожжей) или PM/Scl-100 (у человека), как и Rrp44, этот белок является гидролитической экзорибонуклеазой, однако принадлежит к семейству РНКазы D[англ.][21]. Белок PM/Scl-100 наиболее часто встречается в экзосомных комплексах, локализованных в ядре, однако может входить в состав и цитоплазматических экзосом[22].

Регуляторные белки

Кроме двух вышеназванных белков, прочно связанных с экзосомным комплексом, многие белки взаимодействуют с экзосомами в цитоплазме и ядре клетки. Эти белки, слабо связывающиеся с экзосомами, могут регулировать активность и специфичность экзосомных комплексов. В цитоплазме экзосома взаимодействует с белками, связывающимися с AU-обогащёнными элементами, в том числе KRSP и TTP[англ.], которые стимулируют или предотвращают деградацию РНК. Ядерные экзосомы связываются с РНК-связывающими белками (в том числе MPP6/Mpp6 и C1D/Rrp47 у человека/дрожжей), которые необходимы для процессинга некоторых субстратов[7].

С экзосомами взаимодействуют не только одиночные белки, но и белковые комплексы. Один из них — цитоплазматический Ski-комплекс, в который входит РНК-хеликаза[англ.] (Ski2); он участвует в деградации мРНК[23]. В ядре процессинг рРНК и малых ядрышковых РНК при помощи экзосом управляется комплексом TRAMP, который проявляет РНК-хеликазную (Mtr4) и полиаденилирующую (Trf4) активности[24].

Функции

Ферментативные функции

Гидролитическое (слева) и фосфоролитическое (справа) разрушение 3′-конца РНК

Как было показано выше, в экзосомный комплекс входит много белков с рибонуклеазными доменами. Конкретная природа этих доменов менялась в ходе эволюции от бактериальных комплексов до комплексов архей и эукариот, и различные ферментативные активности утрачивались или приобретались. Экзосома функционирует главным образом как 3′→5′-экзорибонуклеаза, то есть разрушает молекулы РНК начиная с их 3′-конца. Экзорибонуклеазы, входящие в состав экзосомы, могут быть или фосфоролитическими (как белки, подобные РНКазе РН), или, у эукариот, гидролитическими (белки, содержащие домены РНКазы R и D). Фосфоролитические ферменты используют неорганический фосфат для разрыва фосфодиэфирных связей и высвобождения нуклеотиддифосфатов. Гидролитические ферменты используют воду для гидролиза этих связей с высвобождением нуклеотидмонофосфатов.

У архей белок Rrp41 экзосомного комплекса является фосфоролитической экзорибонуклеазой. В кольце присутствуют три копии этого белка, они отвечают за активность комплекса[9]. У эукариот все субъединицы РНКазы РН утратили свою каталитическую активность, то есть коровое кольцо человеческой экзосомы не содержит ни одного активного фермента[25]. Несмотря на утрату каталитической активности, структура кора экзосомы высококонсервативна от архей до людей, подтверждая, что этот комплекс жизненно необходим для функционирования клетки. У эукариот потеря фосфоролитической активности компенсируется наличием гидролитических ферментов, которые у этих организмов обеспечивают рибонуклеазную активность экзосомы[26][25][27].

Как отмечалось выше, гидролитические белки Rrp6 и Rrp44 ассоциированы с экзосомами дрожжей и людей, кроме того, Rrp6 и два различных белка — Dis3 и Dis3L1 — могут связываться с экзосомой на месте дрожжевого белка Rrp44[19][20]. Хотя изначально считалось, что белки, содержащие S1-домен, проявляют 3′→5′-экзорибонуклеазную активность, существование этой активности у этих белков недавно было подвергнуто сомнению, и эти белки могут только играть роль в связывании субстрата с комплексом до деградации[26].

Схематическое изображении экзосомы архей (слева) и эукариот (справа) с наиболее часто связывающимися с ними белками

Субстраты

Экзосомы вовлечены в деградацию и процессинг многих РНК, в цитоплазме клетки они вовлечены в круговорот мРНК. Экзосомы могут разрушать мРНК, которые были помечены для деградации из-за содержащихся в них ошибок, через взаимодействие с белками, обеспечивающими нонсенс-опосредованный распад и нон-стоп-распад[англ.]. С другой стороны, разрушение составляет обязательный этап в жизненном цикле мРНК. Несколько белков, стабилизирующих или дестабилизирующих мРНК через связывание с AU-обогащёнными элементами, расположенными в 3′-нетранслируемой области мРНК, взаимодействуют с экзосомным комплексом[28][29][30]. В ядре экзосомы необходимы для нормального процессинга нескольких видов малых ядерных РНК[31]. Большинство экзосом находится в ядрышке. Здесь они участвуют в процессинге 5,8S рРНК (первая идентифицированная функция экзосом) и некоторых малых ядрышковых РНК[1][31][32].


Хотя большинство клеток имеют и другие ферменты, разрушающие РНК с их 3′- или 5′-конца, экзосомы необходимы для выживания клетки. Если экспрессия экзосомных белков искусственно уменьшается или прекращается, например, путём РНК-интерференции, клетка останавливается в росте и вскоре умирает. Для работы экзосомы необходимы 9 коровых белков и 2 главных ассоциированных с экзосомами белка[33]. У бактерий нет экзосом, однако схожие функции у них выполняет более простой комплекс, содержащий белок RNPазу, — деградосома[34].

Экзосома является главным комплексом, обеспечивающим контроль качества клеточной РНК. В отличие от прокариот, эукариоты имеют высокоактивные системы, контролирующие клеточные РНК и распознающие непроцессированные или неправильно процессированные РНК-белковые комплексы (например, рибосомы) до того, как они покинут ядро. Считается, что эти системы предотвращают участие бракованных комплексов в важных клеточных процессах, например, синтезе белка[35].

Обнаружено, что в эпидермисе экзосомы избирательно разрушают мРНК, кодирующие транскрипционные факторы, вызывающие дифференциацию (в частности фактор транскрипции GRHL3). Благодаря этому обеспечивается способность прогениторных клеток эпидермиса оставаться в недифференцированном состоянии, что необходимо для поддержания их способности к пролиферации[36].

Кроме участия в процессинге, кругообороте и контроле качества РНК, экзосомы играют важную роль в деградации так называемых криптических нестабильных транскриптов[англ.] (CUT), которые у дрожжей считываются с тысяч локусов[37][38]. Важность этих нестабильных РНК и их деградации остаются неизвестными, однако похожие РНК были выявлены и в человеческих клетках[39].

Клиническое значение

Аутоиммунные заболевания

Экзосомные комплексы оказываются мишенями антител у пациентов, страдающих от различных аутоиммунных заболеваний. Такие аутоантитела встречаются главным образом у людей, страдающих склеромиозитом[англ.] — аутоиммунным заболеванием, при котором пациенты имеют симптомы склеродермы и полимиозита или дерматомиозита[40]. Наличие аутоантител в плазме крови пациентов можно определить различными методами. В прошлом для этих целей наиболее часто применяли метод двойной иммунодиффузии[англ.] с использованием экстракта тимуса телят, иммунофлуоресценцию у клеток HEp-2 или иммунопреципитацию человеческих клеточных экстрактов. При иммунопреципитации плазмы крови с плазмой, содержащей антиэкзосомные антитела, происходила преципитация[англ.] определённого набора белков. Задолго до открытия экзосом такие преципитирующиеся комплексы были названы PM/Scl-комплексами[41]. Иммунофлуоресценция с использованием плазмы крови таких пациентов показывает характерное окрашивание ядра клетки, позволяя выдвинуть предположение, что антиген, распознаваемый аутоантителами, может играть важную роль в синтезе рибосом[42]. Недавно стали доступны рекомбинантные экзосомные белки, которые использовались для разработки линейного иммуноанализа и иммуноферментного анализа (ELISA) для определения наличия этих антител[7].

При таких аутоиммунных заболеваниях антитела направлены главным образом против двух белков экзосомного комплекса: PM/Scl-100 (белок, подобный РНКазе D) и PM/Scl-75 (один из белков кольца, подобных РНКазе РН). Антитела, распознающие эти белки, обнаруживаются у приблизительно 30 % пациентов, страдающих склеромиозитом[43]. Хотя эти два белка являются основными мишенями аутоантител, у этих пациентов могут поражаться другие экзосомные субъединицы и ассоциированные белки (например, C1D[англ.])[44][45]. В настоящее время наиболее чувствительным методом для обнаружения этих антител является использование пептида, образованного из белка PM/Scl-100, а не целого белка, в качестве антигена для ELISA. С помощью этого метода аутоантитела обнаруживаются у 55 % пациентов со склеромиозитом, однако они могут также быть обнаружены у пациентов, страдающих только от склеродермы, полимиозита или дерматомиозита[46].

Хотя аутоантитела встречаются у пациентов, имеющих признаки нескольких различных аутоиммунных заболеваний, клинические проявления этих заболеваний варьируют очень широко. Наиболее часто наблюдаемые симптомы являются, как правило, типичными симптомами аутоиммунных заболеваний; к числу таких симптомов относят болезнь Рейно, артрит, миозит и склеродерму[47]. Лечение симптоматическое и схоже с лечением других аутоиммунных заболеваний, часто с применением иммуносупрессивных и иммуномодулирующих препаратов[48].

Лечение рака

Показано, что работа экзосом подавляется антиметаболитом 5-фторурацилом — препаратом противораковой химиотерапии. Он является одним из наиболее эффективных лекарств для лечения крупных опухолей. У дрожжей, обработанных 5-фторурацилом, наблюдались дефекты процессинга рРНК, схожие с теми, которые имели место при блокировании активности экзосом молекулярно-биологическими методами. Отсутствие правильного процессинга рРНК смертельно для клеток, чем и объясняется эффективность препарата[49].

Неврологические расстройства

Мутации экзосомного компонента 3 вызывают врождённую болезнь мотонейронов спинного мозга, атрофию мозжечка, прогрессирующую микроцефалию и глубокую отсталость развития, что характерно для мостомозжечковой гипоплазии типа 1В[50].

Номенклатура субъединиц экзосомы

Номенклатура субъединиц экзосомного комплекса[25][51][52][53]
№ Субъединица Домен Человека Дрожжей Археи MW (kD) Ген человека Ген дрожжей
1 Csl4 S1 RBD hCsl4 Csl4p/Ski4p Csl4 21-32 EXOSC1[англ.] YNL232W
2 Rrp4 S1/KH RBD hRrp4 Rrp4p Rrp4 28-39 EXOSC2[англ.] YHR069C
3 Rrp40 S1/KH RBD hRrp40 Rrp40p (Rrp4)A 27-32 EXOSC3[англ.] YOL142W
4 Rrp41 РНКаза PH hRrp41 Rrp41p/Ski6p Rrp41C 26-28 EXOSC4[англ.] YGR195W
5 Rrp46 РНКаза PH hRrp46 Rrp46p (Rrp41)A,C 25-28 EXOSC5[англ.] YGR095C
6 Mtr3 РНКаза PH hMtr3 Mtr3p (Rrp41)A,C 24-37 EXOSC6[англ.] YGR158C
7 Rrp42 РНКаза PH hRrp42 Rrp42p Rrp42 29-32 EXOSC7[англ.] YDL111C
8 Rrp43 РНКаза PH OIP2 Rrp43p (Rrp42)A 30-44 EXOSC8[англ.] YCR035C
9 Rrp45 РНКаза PH PM/Scl-75 Rrp45p (Rrp42)A 34-49 EXOSC9[англ.] YDR280W
10 Rrp6 РНКаза D PM/Scl-100C Rrp6pC n/a 84-100 EXOSC10[англ.] YOR001W
11 Rrp44 РНКаза R Dis3B,C

Dis3L1B,C

Rrp44p/Dis3pC n/a 105-113 DIS3[англ.]

DIS3L1

YOL021C
  • A У архей несколько белков экзосомы присутствуют во множестве копий (чтобы сформировать полную архитектуру комплекса экзосомы).
  • B У человека в этой позиции комплекса могут находиться два разных белка: либо Dis3L1 (если экзосома находится в цитоплазме), либо Dis3 (если экзосома находится в ядре).
  • C Участвует в рибонуклеазной активности комплекса.

Примечания

  1. ↑ 1 2 Mitchell P., Petfalski E., Shevchenko A., Mann M., Tollervey D. The exosome: a conserved eukaryotic RNA processing complex containing multiple 3'-->5' exoribonucleases. (англ.) // Cell. — 1997. — Vol. 91, no. 4. — P. 457—466. — PMID 9390555. [исправить]
  2. ↑ Allmang C., Petfalski E., Podtelejnikov A., Mann M., Tollervey D., Mitchell P. The yeast exosome and human PM-Scl are related complexes of 3' --> 5' exonucleases. (англ.) // Genes & development. — 1999. — Vol. 13, no. 16. — P. 2148—2158. — PMID 10465791. [исправить]
  3. ↑ Brouwer R., Allmang C., Raijmakers R., van Aarssen Y., Egberts W. V., Petfalski E., van Venrooij W. J., Tollervey D., Pruijn G. J. Three novel components of the human exosome. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2001. — Vol. 276, no. 9. — P. 6177—6184. — doi:10.1074/jbc.M007603200. — PMID 11110791. [исправить]
  4. ↑ Chen C. Y., Gherzi R., Ong S. E., Chan E. L., Raijmakers R., Pruijn G. J., Stoecklin G., Moroni C., Mann M., Karin M. AU binding proteins recruit the exosome to degrade ARE-containing mRNAs. (англ.) // Cell. — 2001. — Vol. 107, no. 4. — P. 451—464. — PMID 11719186. [исправить]
  5. ↑ Koonin E. V., Wolf Y. I., Aravind L. Prediction of the archaeal exosome and its connections with the proteasome and the translation and transcription machineries by a comparative-genomic approach. (англ.) // Genome research. — 2001. — Vol. 11, no. 2. — P. 240—252. — doi:10.1101/gr.162001. — PMID 11157787. [исправить]
  6. ↑ Evguenieva-Hackenberg E., Walter P., Hochleitner E., Lottspeich F., Klug G. An exosome-like complex in Sulfolobus solfataricus. (англ.) // EMBO reports. — 2003. — Vol. 4, no. 9. — P. 889—893. — doi:10.1038/sj.embor.embor929. — PMID 12947419. [исправить]
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 Schilders G., van Dijk E., Raijmakers R., Pruijn G. J. Cell and molecular biology of the exosome: how to make or break an RNA. (англ.) // International review of cytology. — 2006. — Vol. 251. — P. 159—208. — doi:10.1016/S0074-7696(06)51005-8. — PMID 16939780. [исправить]
  8. ↑ Lorentzen E., Walter P., Fribourg S., Evguenieva-Hackenberg E., Klug G., Conti E. The archaeal exosome core is a hexameric ring structure with three catalytic subunits. (англ.) // Nature structural & molecular biology. — 2005. — Vol. 12, no. 7. — P. 575—581. — doi:10.1038/nsmb952. — PMID 15951817. [исправить]
  9. ↑ 1 2 Shen V., Kiledjian M. A view to a kill: structure of the RNA exosome. (англ.) // Cell. — 2006. — Vol. 127, no. 6. — P. 1093—1095. — doi:10.1016/j.cell.2006.11.035. — PMID 17174886. [исправить]
  10. ↑ Raijmakers R., Egberts W. V., van Venrooij W. J., Pruijn G. J. Protein-protein interactions between human exosome components support the assembly of RNase PH-type subunits into a six-membered PNPase-like ring. (англ.) // Journal of molecular biology. — 2002. — Vol. 323, no. 4. — P. 653—663. — PMID 12419256. [исправить]
  11. ↑ Walter P., Klein F., Lorentzen E., Ilchmann A., Klug G., Evguenieva-Hackenberg E. Characterization of native and reconstituted exosome complexes from the hyperthermophilic archaeon Sulfolobus solfataricus. (англ.) // Molecular microbiology. — 2006. — Vol. 62, no. 4. — P. 1076—1089. — doi:10.1111/j.1365-2958.2006.05393.x. — PMID 17078816. [исправить]
  12. ↑ Ishii R., Nureki O., Yokoyama S. Crystal structure of the tRNA processing enzyme RNase PH from Aquifex aeolicus. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2003. — Vol. 278, no. 34. — P. 32397—32404. — doi:10.1074/jbc.M300639200. — PMID 12746447. [исправить]
  13. ↑ Harlow L. S., Kadziola A., Jensen K. F., Larsen S. Crystal structure of the phosphorolytic exoribonuclease RNase PH from Bacillus subtilis and implications for its quaternary structure and tRNA binding. (англ.) // Protein science : a publication of the Protein Society. — 2004. — Vol. 13, no. 3. — P. 668—677. — doi:10.1110/ps.03477004. — PMID 14767080. [исправить]
  14. ↑ Symmons M. F., Jones G. H., Luisi B. F. A duplicated fold is the structural basis for polynucleotide phosphorylase catalytic activity, processivity, and regulation. (англ.) // Structure (London, England : 1993). — 2000. — Vol. 8, no. 11. — P. 1215—1226. — PMID 11080643. [исправить]
  15. ↑ Lin-Chao S., Chiou N. T., Schuster G. The PNPase, exosome and RNA helicases as the building components of evolutionarily-conserved RNA degradation machines. (англ.) // Journal of biomedical science. — 2007. — Vol. 14, no. 4. — P. 523—532. — doi:10.1007/s11373-007-9178-y. — PMID 17514363. [исправить]
  16. ↑ Lebreton A., Tomecki R., Dziembowski A., Séraphin B. Endonucleolytic RNA cleavage by a eukaryotic exosome. (англ.) // Nature. — 2008. — Vol. 456, no. 7224. — P. 993—996. — doi:10.1038/nature07480. — PMID 19060886. [исправить]
  17. ↑ Schneider C., Leung E., Brown J., Tollervey D. The N-terminal PIN domain of the exosome subunit Rrp44 harbors endonuclease activity and tethers Rrp44 to the yeast core exosome. (англ.) // Nucleic acids research. — 2009. — Vol. 37, no. 4. — P. 1127—1140. — doi:10.1093/nar/gkn1020. — PMID 19129231. [исправить]
  18. ↑ Schneider C., Anderson J. T., Tollervey D. The exosome subunit Rrp44 plays a direct role in RNA substrate recognition. (англ.) // Molecular cell. — 2007. — Vol. 27, no. 2. — P. 324—331. — doi:10.1016/j.molcel.2007.06.006. — PMID 17643380. [исправить]
  19. ↑ 1 2 Staals R. H., Bronkhorst A. W., Schilders G., Slomovic S., Schuster G., Heck A. J., Raijmakers R., Pruijn G. J. Dis3-like 1: a novel exoribonuclease associated with the human exosome. (англ.) // The EMBO journal. — 2010. — Vol. 29, no. 14. — P. 2358—2367. — doi:10.1038/emboj.2010.122. — PMID 20531389. [исправить]
  20. ↑ 1 2 Tomecki R., Kristiansen M. S., Lykke-Andersen S., Chlebowski A., Larsen K. M., Szczesny R. J., Drazkowska K., Pastula A., Andersen J. S., Stepien P. P., Dziembowski A., Jensen T. H. The human core exosome interacts with differentially localized processive RNases: hDIS3 and hDIS3L. (англ.) // The EMBO journal. — 2010. — Vol. 29, no. 14. — P. 2342—2357. — doi:10.1038/emboj.2010.121. — PMID 20531386. [исправить]
  21. ↑ Mian I. S. Comparative sequence analysis of ribonucleases HII, III, II PH and D. (англ.) // Nucleic acids research. — 1997. — Vol. 25, no. 16. — P. 3187—3195. — PMID 9241229. [исправить]
  22. ↑ Raijmakers R., Schilders G., Pruijn G. J. The exosome, a molecular machine for controlled RNA degradation in both nucleus and cytoplasm. (англ.) // European journal of cell biology. — 2004. — Vol. 83, no. 5. — P. 175—183. — doi:10.1078/0171-9335-00385. — PMID 15346807. [исправить]
  23. ↑ Wang L., Lewis M. S., Johnson A. W. Domain interactions within the Ski2/3/8 complex and between the Ski complex and Ski7p. (англ.) // RNA (New York, N.Y.). — 2005. — Vol. 11, no. 8. — P. 1291—1302. — doi:10.1261/rna.2060405. — PMID 16043509. [исправить]
  24. ↑ LaCava J., Houseley J., Saveanu C., Petfalski E., Thompson E., Jacquier A., Tollervey D. RNA degradation by the exosome is promoted by a nuclear polyadenylation complex. (англ.) // Cell. — 2005. — Vol. 121, no. 5. — P. 713—724. — doi:10.1016/j.cell.2005.04.029. — PMID 15935758. [исправить]
  25. ↑ 1 2 3 Liu Q., Greimann J. C., Lima C. D. Reconstitution, activities, and structure of the eukaryotic RNA exosome. (англ.) // Cell. — 2006. — Vol. 127, no. 6. — P. 1223—1237. — doi:10.1016/j.cell.2006.10.037. — PMID 17174896. [исправить]
  26. ↑ 1 2 Dziembowski A., Lorentzen E., Conti E., Séraphin B. A single subunit, Dis3, is essentially responsible for yeast exosome core activity. (англ.) // Nature structural & molecular biology. — 2007. — Vol. 14, no. 1. — P. 15—22. — doi:10.1038/nsmb1184. — PMID 17173052. [исправить]
  27. ↑ Lorentzen E., Conti E. Structural basis of 3' end RNA recognition and exoribonucleolytic cleavage by an exosome RNase PH core. (англ.) // Molecular cell. — 2005. — Vol. 20, no. 3. — P. 473—481. — doi:10.1016/j.molcel.2005.10.020. — PMID 16285928. [исправить]
  28. ↑ Lejeune F., Li X., Maquat L. E. Nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells involves decapping, deadenylating, and exonucleolytic activities. (англ.) // Molecular cell. — 2003. — Vol. 12, no. 3. — P. 675—687. — PMID 14527413. [исправить]
  29. ↑ Wilson M. A., Meaux S., van Hoof A. A genomic screen in yeast reveals novel aspects of nonstop mRNA metabolism. (англ.) // Genetics. — 2007. — Vol. 177, no. 2. — P. 773—784. — doi:10.1534/genetics.107.073205. — PMID 17660569. [исправить]
  30. ↑ Lin W. J., Duffy A., Chen C. Y. Localization of AU-rich element-containing mRNA in cytoplasmic granules containing exosome subunits. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 2007. — Vol. 282, no. 27. — P. 19958—19968. — doi:10.1074/jbc.M702281200. — PMID 17470429. [исправить]
  31. ↑ 1 2 Allmang C., Kufel J., Chanfreau G., Mitchell P., Petfalski E., Tollervey D. Functions of the exosome in rRNA, snoRNA and snRNA synthesis. (англ.) // The EMBO journal. — 1999. — Vol. 18, no. 19. — P. 5399—5410. — doi:10.1093/emboj/18.19.5399. — PMID 10508172. [исправить]
  32. ↑ Schilders G., Raijmakers R., Raats J. M., Pruijn G. J. MPP6 is an exosome-associated RNA-binding protein involved in 5.8S rRNA maturation. (англ.) // Nucleic acids research. — 2005. — Vol. 33, no. 21. — P. 6795—6804. — doi:10.1093/nar/gki982. — PMID 16396833. [исправить]
  33. ↑ van Dijk E. L., Schilders G., Pruijn G. J. Human cell growth requires a functional cytoplasmic exosome, which is involved in various mRNA decay pathways. (англ.) // RNA (New York, N.Y.). — 2007. — Vol. 13, no. 7. — P. 1027—1035. — doi:10.1261/rna.575107. — PMID 17545563. [исправить]
  34. ↑ Carpousis A. J. The Escherichia coli RNA degradosome: structure, function and relationship in other ribonucleolytic multienzyme complexes. (англ.) // Biochemical Society transactions. — 2002. — Vol. 30, no. 2. — P. 150—155. — PMID 12035760. [исправить]
  35. ↑ Houseley J., LaCava J., Tollervey D. RNA-quality control by the exosome. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2006. — Vol. 7, no. 7. — P. 529—539. — doi:10.1038/nrm1964. — PMID 16829983. [исправить]
  36. ↑ Mistry D. S., Chen Y., Sen G. L. Progenitor function in self-renewing human epidermis is maintained by the exosome. (англ.) // Cell stem cell. — 2012. — Vol. 11, no. 1. — P. 127—135. — doi:10.1016/j.stem.2012.04.022. — PMID 22770246. [исправить]
  37. ↑ Wyers F., Rougemaille M., Badis G., Rousselle J. C., Dufour M. E., Boulay J., Régnault B., Devaux F., Namane A., Séraphin B., Libri D., Jacquier A. Cryptic pol II transcripts are degraded by a nuclear quality control pathway involving a new poly(A) polymerase. (англ.) // Cell. — 2005. — Vol. 121, no. 5. — P. 725—737. — doi:10.1016/j.cell.2005.04.030. — PMID 15935759. [исправить]
  38. ↑ Neil H., Malabat C., d'Aubenton-Carafa Y, Xu Z., Steinmetz L. M., Jacquier A. Widespread bidirectional promoters are the major source of cryptic transcripts in yeast. (англ.) // Nature. — 2009. — Vol. 457, no. 7232. — P. 1038—1042. — doi:10.1038/nature07747. — PMID 19169244. [исправить]
  39. ↑ Preker P., Nielsen J., Kammler S., Lykke-Andersen S., Christensen M. S., Mapendano C. K., Schierup M. H., Jensen T. H. RNA exosome depletion reveals transcription upstream of active human promoters. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2008. — Vol. 322, no. 5909. — P. 1851—1854. — doi:10.1126/science.1164096. — PMID 19056938. [исправить]
  40. ↑ Pope J. E. Scleroderma overlap syndromes. (англ.) // Current opinion in rheumatology. — 2002. — Vol. 14, no. 6. — P. 704—710. — PMID 12410095. [исправить]
  41. ↑ Gelpi C., Algueró A., Angeles Martinez M., Vidal S., Juarez C., Rodriguez-Sanchez J. L. Identification of protein components reactive with anti-PM/Scl autoantibodies. (англ.) // Clinical and experimental immunology. — 1990. — Vol. 81, no. 1. — P. 59—64. — PMID 2199097. [исправить]
  42. ↑ Targoff I. N., Reichlin M. Nucleolar localization of the PM-Scl antigen. (англ.) // Arthritis and rheumatism. — 1985. — Vol. 28, no. 2. — P. 226—230. — PMID 3918546. [исправить]
  43. ↑ Raijmakers R., Renz M., Wiemann C., Egberts W. V., Seelig H. P., van Venrooij W. J., Pruijn G. J. PM-Scl-75 is the main autoantigen in patients with the polymyositis/scleroderma overlap syndrome. (англ.) // Arthritis and rheumatism. — 2004. — Vol. 50, no. 2. — P. 565—569. — doi:10.1002/art.20056. — PMID 14872500. [исправить]
  44. ↑ Brouwer R., Vree Egberts W. T., Hengstman G. J., Raijmakers R., van Engelen B. G., Seelig H. P., Renz M., Mierau R., Genth E., Pruijn G. J., van Venrooij W. J. Autoantibodies directed to novel components of the PM/Scl complex, the human exosome. (англ.) // Arthritis research. — 2002. — Vol. 4, no. 2. — P. 134—138. — PMID 11879549. [исправить]
  45. ↑ Schilders G., Egberts W. V., Raijmakers R., Pruijn G. J. C1D is a major autoantibody target in patients with the polymyositis-scleroderma overlap syndrome. (англ.) // Arthritis and rheumatism. — 2007. — Vol. 56, no. 7. — P. 2449—2454. — doi:10.1002/art.22710. — PMID 17599775. [исправить]
  46. ↑ Mahler M., Raijmakers R., Dähnrich C., Blüthner M., Fritzler M. J. Clinical evaluation of autoantibodies to a novel PM/Scl peptide antigen. (англ.) // Arthritis research & therapy. — 2005. — Vol. 7, no. 3. — P. 704—713. — doi:10.1186/ar1729. — PMID 15899056. [исправить]
  47. ↑ Mahler M., Raijmakers R. Novel aspects of autoantibodies to the PM/Scl complex: clinical, genetic and diagnostic insights. (англ.) // Autoimmunity reviews. — 2007. — Vol. 6, no. 7. — P. 432—437. — doi:10.1016/j.autrev.2007.01.013. — PMID 17643929. [исправить]
  48. ↑ Jablonska S., Blaszczyk M. Scleromyositis: a scleroderma/polymyositis overlap syndrome. (англ.) // Clinical rheumatology. — 1998. — Vol. 17, no. 6. — P. 465—467. — PMID 9890673. [исправить]
  49. ↑ Lum P. Y., Armour C. D., Stepaniants S. B., Cavet G., Wolf M. K., Butler J. S., Hinshaw J. C., Garnier P., Prestwich G. D., Leonardson A., Garrett-Engele P., Rush C. M., Bard M., Schimmack G., Phillips J. W., Roberts C. J., Shoemaker D. D. Discovering modes of action for therapeutic compounds using a genome-wide screen of yeast heterozygotes. (англ.) // Cell. — 2004. — Vol. 116, no. 1. — P. 121—137. — PMID 14718172. [исправить]
  50. ↑ Wan J., Yourshaw M., Mamsa H., Rudnik-Schöneborn S., Menezes M. P., Hong J. E., Leong D. W., Senderek J., Salman M. S., Chitayat D., Seeman P., von Moers A., Graul-Neumann L., Kornberg A. J., Castro-Gago M., Sobrido M. J., Sanefuji M., Shieh P. B., Salamon N., Kim R. C., Vinters H. V., Chen Z., Zerres K., Ryan M. M., Nelson S. F., Jen J. C. Mutations in the RNA exosome component gene EXOSC3 cause pontocerebellar hypoplasia and spinal motor neuron degeneration. (англ.) // Nature genetics. — 2012. — Vol. 44, no. 6. — P. 704—708. — doi:10.1038/ng.2254. — PMID 22544365. [исправить]
  51. ↑ Sloan K. E., Schneider C., Watkins N. J. Comparison of the yeast and human nuclear exosome complexes. (англ.) // Biochemical Society transactions. — 2012. — Vol. 40, no. 4. — P. 850—855. — doi:10.1042/BST20120061. — PMID 22817747. [исправить]
  52. ↑ Houseley J., Tollervey D. The many pathways of RNA degradation. (англ.) // Cell. — 2009. — Vol. 136, no. 4. — P. 763—776. — doi:10.1016/j.cell.2009.01.019. — PMID 19239894. [исправить]
  53. ↑ Kiss D. L., Andrulis E. D. The exozyme model: a continuum of functionally distinct complexes. (англ.) // RNA (New York, N.Y.). — 2011. — Vol. 17, no. 1. — P. 1—13. — doi:10.1261/rna.2364811. — PMID 21068185. [исправить]

Литература

Ссылки