PROFILPELAJAR.COM

Синдром высвобождения цитокинов
Синдром высвобождения цитокинов
Специальность	иммунология

Синдром высвобождения цитокинов (англ. cytokine release syndrome) — потенциально угрожающий жизни^[1] системный воспалительный ответ организма на определённые лекарственные препараты или инфекции^[2]. В качестве последствий применения лекарств также называется инфузионной реакцией^[3]^[4], может быть следствием иммунотерапий с моноклональными антителами, биспецифичными антителами и модифицированными T-клетками, приводя к большому выбросу цитокинов целевыми клетками, например, интерлейкина-6 (IL-6), интерферона гамма или других интерферонов^[3], основным же медиатором является IL-6^[5].

У большинства пациентов синдром высвобождения цитокинов проходит в лёгкой или средней форме и может быть легко вылечен, однако у некоторых могут развиться угрожающие жизни симптомы. Большой выброс цитокинов в кровь может сопровождаться тошнотой, ознобом, лихорадкой, сыпью, головной болью, гипотонией, одышкой и другими симптомами. Исследования показывают, что синдром лечится иммуносупрессией, однако это может ограничить эффективность иммунотерапии, из-за которой возникло осложнение^[3].

В качестве механизма развития тяжёлых вирусных инфекций наподобие гриппа предполагается массированная стимуляция T-клеток, приводящая к цитокиновому шторму^[2], но цитокиновый шторм также наблюдается и в ответ на определённые иммунотерапии^[6]. Сам термин «цитокиновый шторм» часто используется взаимозаменяемо с синдромом высвобождения цитокинов, однако данные нарушения имеют разные характеристики, несмотря на схожий клинический фенотип^[6]. В качестве последствий применения лекарственных препаратов синдром высвобождения цитокинов характеризуется отложенным проявлением симптомов после терапии^[5]. При быстром нарастании симптомов, синдром высвобождения цитокинов является цитокиновым штормом^[7].

Классификация

Существуют разные системы классификации синдрома высвобождения цитокинов, вызванного иммунотерапиями, по степеням тяжести^[8]. Изначально использовалась классификация CTCAE, разработанная Национальным институтом онкологии США и являющаяся наиболее часто используемой^[9]^[8]. Новая шкала была разработана в Пенсильванском университете (Penn), она зависит от легко определяемых клинических проявлений, не зависит от типа поддерживающего лечения и применима как к случаям с задержкой в проявлении симптомов, так и к случаям с их быстрым нарастанием при лечении T-клетками^[10].

Сравнение основных классификаций синдрома высвобождения цитокинов^[11]
Степень	Классификация Penn	CTCAE v4.0
1	Лёгкая реакция на терапию. Симптоматическое лечение включает жаропонижающие и противорвотные средства.	Лёгкая реакция на терапию. Инъекции продолжаются, лечение симптомов не уточняется.
2	Средняя реакция. Признаки нарушения работы внутренних органов, для лечения симптомов, включая лихорадку с нейтропенией, требуется госпитализация и внутривенные терапии.	Показано прерывание вызвавшей нарушение терапии. Симптоматическое лечение включает в себя антигистаминные препараты, нестероидные противовоспалительные, внутривенные жидкости и обезболивание. Реакция организма на лечение быстрая.
3	Более тяжёлая реакция. Для лечения симптомов, связанных с нарушением работы внутренних органов, требуется госпитализация. Гипотония лечится внутривенной жидкостной терапией или малыми дозами вазопрессоров. При коагулопатии требуется переливание плазмы крови, криопреципитат или концентрата фибриногена. При гипоксии требуется кислородная терапия.	Продолжительная реакция на терапию, при которой не происходит быстрого улучшения состояния в ответ на лечение и прерывание вызвавшей нарушение терапии. Госпитализация показана в связи с осложнениями, например, почечной недостаточностью и инфильтратами в лёгких.
4	Угрожающие жизни осложнения. Гипотония требует высоких доз вазопрессоров. Гипоксия — механической вентиляции лёгких.	Угрожающие жизни последствия. Требуются вазопрессоры и механическая вентиляция лёгких.

Системы классификации хотя и имеют 4 градации, но их отличия означают, что одного и того же пациента можно лечить разными методами, в зависимости от системы классификации. Соответственно, могут быть отличными исходы лечения, в зависимости от рекомендаций используемой классификации^[12].

Симптомы

Симптомы могут быть различными и варьируются от лёгких гриппоподобных симптомов до тяжёлых проявлений с угрозой для жизни из-за сильного воспалительного ответа^[13]. В лёгких случаях симптомы могут включать^[13]:

лихорадку,
утомляемость,
головную боль,
сыпь,
боль в суставах,
боль в мышцах.

Более тяжёлые случаи характеризуются высокой температурой и гипотонией^[13]. При III и IV степенях могут быть сердечно-сосудистые, лёгочные и почечные поражения^[14].

Клиническая картина

Синдром высвобождения цитокинов может проявляться большим разнообразием симптомов. Распространёнными являются респираторные симптомы, что в лёгких случаях может проявляться в виде гриппоподобного заболевания с кашлем и тахипноэ. Однако возможно прогрессирование до острого респираторного дистресс-синдрома с одышкой, гипоксией и двусторонним затемнением на рентгенографических снимках^[13].

В тяжёлых случаях может проявляться гипотонией с высокой температурой и некотролируемым системным воспалением. Возможны шок, требующий применения вазопрессоров, увеличение проницаемости сосудов, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание и полиорганная недостаточность. Также в тяжёлых случаях возможны ассоциированные с синдромом высвобождения цитокинов гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз^[англ.] или синдром активации макрофагов^[англ.], при которых может наблюдаться высокая температура, сильное повышение уровня ферритинов и гипертриглицеридемия^[13].

Патогенез

Клинические проявления синдрома высвобождения цитокинов появляются, когда большое количество лимфоцитов или миелоидных клеток начинает высвобождать провоспалительные цитокины^[15]. Синдром ассоциируется с применением:

моноклональных антител к CD3, CD52 или CD20, а также суперагониста CD28 — TGN1412^[15];
биспецифичных антител, в частности, для лечения лейкомы^[15];
адаптивных иммунотерапий против рака, в особенности модифицированных T-клеток, экспрессирующих химерный антигенный рецептор (CAR)^[15].

Основным медиатором токсичности является IL-6, который обладает как противовоспалительными, так и провоспалительными свойствами. Противовоспалительные свойства проявляются при обычном механизме сигнализирования, а провоспалительные — при транссигнализировании из-за повышенного уровня IL-6, запуская сигнальный каскад. IL-6 может присоединяться к рецепторам gp130 или IL-6R, рецептор IL-6R ответчает за обычное сигнализирование и присутствует у макрофагов, нейтрофилов, гепатоцитов и некоторых T-клеток, рецептор sIL-6R может задействовать механизм транссигнализирования, при котором задействуется гораздо более широкий массив клеток^[15].

Цитокиновый шторм может возникнуть в результате воспалительной цепной реакции, которая подавляет противодействующие гомеостазные механизмы, что может быть связано с особенностями организма, заболеванием и применяемой терапией^[16]. В качестве патофизиологического механизма тяжёлых вирусных инфекций также предполагается цитокиновый шторм в результате массовой стимуляции T-клеток^[2].

История

Термин «синдром высвобождения цитокинов» впервые был использован в начале 1990-х для описания побочной реакции иммунной системы на иммуносуппрессию муромонабом-CD3^[англ.], применяемую при пересадке органов. Впоследствии термин стал применяться для описания иммунной реакции и на другие иммунотерапии^[17].

См. также

Цитокиновый шторм

Примечания

↑ Lee et al., 2014, Abstract.
↑ ¹ ² ³ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Background.
↑ ¹ ² ³ Shreshtha et al., 2019, Abstract.
↑ Ali McBride, Christopher Campen. Infusion-related Reactions : [англ.] : [арх. 13 мая 2020] // Infusion-related Reactions. — 2010. — Vol. 3, no. 3 (9 June). — ISSN 1944-9593.
↑ ¹ ² Porter et al., 2018, Table 1 Comparison of cytokine storm and CRS.
↑ ¹ ² Porter et al., 2018, CRS: a clinical overview.
↑ Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel: «applies to both immediate-onset CRS (cytokine storm) observed with some anti-T cell antibodies and delayed-onset CRS observed with other T cell-directed therapies».
↑ ¹ ² Porter et al., 2018, Current CRS grading systems.
↑ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical management of CRS.
↑ Porter et al., 2018, Conclusion.
↑ Porter et al., 2018, Table 2 CRS grading scales: Penn grading scale, CTCAE v4.0, and 2014 Lee et al. scale.
↑ Porter et al., 2018, A new CRS grading scale developed based on treating patients with tisagenlecleucel.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation.
↑ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Clinical presentation : Fig. 1.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Lee et al., 2014, Pathophysiology.
↑ Shimabukuro-Vornhagen et al., 2018, Pathophysiology of CRS.
↑ Shreshtha et al., 2019, Background.

Литература

Alexander Shimabukuro-Vornhagen. Cytokine release syndrome : [англ.] / Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp Gödel, Marion Subklewe … [et al.] // Journal for Immunotherapy of Cancer. — 2018. — Vol. 6, no. 1 (15 June). — P. 56. — ISSN 2051-1426. — doi:10.1186/s40425-018-0343-9. — PMID 29907163.
Shailza Shreshtha. Cytokine Release Syndrome: An Overview on its Features and Management : [англ.] / Shailza Shreshtha, Pradeep Kumar, Preeti Sharma … [et al.] // Journal of Pure and Applied Microbiology. — 2019. — Vol. 13, no. 1 (28 March). — P. 133—140. — ISSN 0973-7510. — doi:10.22207/JPAM.13.1.14.
David Porter. Grading of cytokine release syndrome associated with the CAR T cell therapy tisagenlecleucel : [англ.] / David Porter, Noelle Frey, Patricia A. Wood … [et al.] // Journal of Hematology & Oncology. — 2018. — Vol. 11, no. 1 (2 March). — P. 35. — ISSN 1756-8722. — doi:10.1186/s13045-018-0571-y. — PMID 29499750. — PMC 5833070.
Daniel W. Lee. Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome : [англ.] / Daniel W. Lee, Rebecca Gardner, David L. Porter … [et al.] // Blood. — 2014. — Vol. 124, no. 2 (10 July). — P. 188–195. — ISSN 1528-0020. — doi:10.1182/blood-2014-05-552729. — PMID 24876563. — PMC 4093680.