Севофлура́н — средство для ингаляционного наркоза. Cовременный ингаляционный анестетик третьего поколения, широко применяемый в медицинской практике, чаще всего для поддержания общей анестезии. Не раздражает дыхательные пути, в результате чего может использоваться и для индукции анестезии, в том числе у детей. Также применятся в ветеринарии. Это химическое соединение стало незаменимым инструментом в анестезиологии, обеспечивая безопасное и эффективное обезболивание пациентов.
Представляет собой фторированный метилизопропиловый эфир.
Летучая бесцветная негорючая жидкость со специфическим ароматом. Температура кипения 58,6 ⁰С[1].
Синтез
Один из ранних способов синтеза севофлурана заключается в конденсации 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового спирта с формальдегидом в присутствии фтороводорода и серной кислоты[2].
Также гексафторизопропиловый спирт можно сначала метилировать, затем хлорировать полученный простой эфир по введённой метильной группе, а затем замещать атом хлора на фтор[2].
Последнюю стадию проводят либо в сульфолане при нагревании, либо с использованием самого субстрата в качестве растворителя. В последнем случае требуется длительное нагревание c NaF или KF при 185 °С. Также замещение на фтор можно провести под действием фторида брома(III)[2].
Описаны также методы синтеза, основанные на использовании более дешёвого 1,1,1,3,3,3-гексахлоризопропилового спирта. Тогда для замещения атомов хлора на фтор применяют фторид брома(III)[2].
Использование в медицинской практике
Севофлуран во флаконе 250 млИспаритель GE Datex-Ohmeda Aladin для сефовлюрана на наркозном аппарате Aisys CS2
Севофлуран — один из наиболее часто используемых ингаляционных анестетиков, в том числе в амбулаторной и детской хирургии[3]. Его действие развивается быстро, он не раздражает дыхательные пути, поэтому подходит для индукции анестезии. Севофлуран также используется для общей анестезии при проведении операции кесарева сечения. Вместе с десфлураном севофлуран заменил изофлуран и галотан в современной анестезиологической практике. Его также иногда применяют в смеси с закисью азота.
Физиологические эффекты
Севофлуран является мощным сосудорасширяющим средством, что обуславливает его способность к дозозависимому снижению артериального давления и сердечного выброса. Он обладает бронходилатирующим эффектом, но может вызывать кашель и ларингоспазм у пациентов с патологией дыхательной системы. Его действие на организм включает уменьшение дыхательного ответа на гипоксию и гиперкапнию, а также препятствие развитию гипоксической легочной вазоконстрикции. Сосудорасширяющие свойства севофлурана также приводят к повышению внутричерепного давления и мозгового кровотока. Однако он снижает скорость мозгового метаболизма[4][5].
Механизм действия
Точный механизм действия препарата, как и других ингаляционных анестетиков, не установлен[6]. При этом севофлуран способен выступать в роли положительного аллостерического модулятора рецептора ГАМК[7]. Он также действует как антагонист рецепторов NMDA[8], н-холинорецепторов и 5-HT3 серотониновых рецепторов[9], а также как агонист рецепторов глицина[10].
Фармакокинетика
Минимальная альвеолярная концентрация (МАК) севофлурана снижается при увеличении возраста пациента. Для пациентов в возрасте 25—40 лет она составляет от 3.3 до 2,1 % в кислородно-воздушной смеси, в возрасте 40—60 лет снижается до 1.7 %. Учитывая низкую растворимость севофлурана в крови, МАК достигается очень быстро. Действие наступает через 2—3 минуты. Метаболизм севофлурана происходит в печени с участием цитохрома P450. Около 5% всей дозы подвергается трансформации. При этом образуется гексафторизопропанол и ион фтора. Метаболизм севофлурана ускоряется индукторами цитохрома P450 – фенобарбиталом, этанолом, изониазидом, что может привести к повышению концентрации неорганического фтора в крови. Гексафторизопропанол затем связывается с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Концентрация фторид-ионов в организме зависит от продолжительности анестезии, концентрации севофлурана и состава анестетической смеси. Применение барбитуратов не вызывает дефторирования севофлурана. У примерно 7 % взрослых пациентов, были обнаружены концентрации неорганических фторидов в крови более 50 микромоль на литр, однако негативного влияния на функцию почек не выявлено[11].
Токсичность
При нагревании севофлурана и натронной извести (основной адсорбент CO2 в наркозных аппаратах) до 65 °C было обнаружено образование ряда веществ и, в частности, пентафторизопропенилфторметилового эфира — CH2F–O–C(=CF2)(CF3), для которого была установлена нефротоксичность при испытаниях на крысах[12][13]. Согласно отдельным исследованиям[13] анестезия севофлураном может приводить к временной дисфункции в работе почек у человека.
В 2021 году исследователи из Массачусетского госпиталя опубликовали в журнале Communications Biology исследование, в котором утверждается, что севофлуран может ускорять распространение уже существующего тау-белка ассоциорованного с болезнью Альцгеймера. Согласно информации от «Neuroscience News» севофлуран может вызывать фосфорилирование тау-белка, что приводит к нарушению когнитивных функций у мышей[14].
Побочные эффекты
Применение севофлурана в фазе индукции может вызвать побочные эффекты, такие как брадикардия, гипотензия, ларингоспазм и обструкция дыхательных путей. Во время фазы поддержки и в послеоперационный период могут наблюдаться гипотония, повышение или понижение частоты сердечных сокращений, сонливость, головокружение, тошнота, рвота, кашель[15]. У людей с генетической предрасположенностью под влиянием севофлурана может возникнуть злокачественная гипертермия[16].
Противопоказания
Севофлуран не может применяться у пациентов с известной или возможной склонностью к злокачественной гипертермии[17].
История
Севофлуран был впервые синтезирован в 1968 году Бернардом Реганом в лаборатории компании «Baxter Travenol Inc.» в штате Иллинойс. Первые исследования и данные о севофлуране были опубликованы в 1971 году[18]. Первое клиническое испытание на добровольцах было проведено в 1981 году[19]. Несмотря на обнадеживающие результаты, дальнейшее развитие клинических исследований севофлурана было отложено из-за ряда факторов. В то время другой анестетик, изофлуран, находился на третьей фазе клинических испытаний и имел больший коммерческий потенциал. Одной из причин была неустойчивость севофлурана при контакте с натронной известью, используемой для поглощения углекислого газа в аппаратах искусственной вентиляции легких с полузакрытым контуром➤[20]. Также отмечался более высокий уровень биотрансформации севофлурана по сравнению с изофлураном. Права на севофлуран были проданы компании «Anaquest» и далее перепроданы японской компании «Maruishi», которая после проведения дальнейших исследований начала в мае 1990 года выпускаться севофлуран в Японии, после чего препарат был внедрен в клиническую практику[21].
↑ 1234Halpern D. F.Fluorinated Inhalation Anesthetics // Organofluorine Chemistry Principles and Commercial Applications / Banks R. E., Smart B. E., Tatlow J. C. (eds.). — Springer, 1994. — С. 550–551. — ISBN 978-1-4899-1202-2. — doi:10.1007/978-1-4899-1202-2_26.
↑Trevor L. Edgington, Erind Muco, Christopher V. Maani.Sevoflurane // StatPearls. — Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024. Архивировано 7 мая 2024 года.
↑Smith, I.; Nathanson, M.; White, P.F. (1996). "Sevoflurane - a long-awaited volatile anaesthetic"(PDF). British Journal of Anaesthesia. 76 (3): 435–445. Архивировано(PDF)22 января 2016. Дата обращения: 17 марта 2024. {{cite journal}}: |archive-date= / |archive-url= несоответствие временной метки; предлагается 22 января 2016 (справка)
↑Barash, J. Paul G.Clinical Anesthesia / J. Paul G. Barash, Bruce F. Cullen, Robert K. Stoelting. — United States : Lippincott Williams & Wilkins, 2013. — P. 448-460, 672. — ISBN 0781757452.
↑Brown, Burnell R.; Frink, Edward J. (1992). "Whatever happened to sevoflurane?". Canadian Journal of Anaesthesia. 39 (2): 207–209. Архивировано4 мая 2023. Дата обращения: 17 марта 2024. {{cite journal}}: |archive-date= / |archive-url= несоответствие временной метки; предлагается 4 мая 2023 (справка)
Литература
Т. Н. Калви, Н. Е Уильямс: Фармакология для анестезиолога, «Бином» 2007, стр. 110, ISBN 978-5-9518-0216-3
Barash, J. Paul G.; Cullen, Bruce F.; Stoelting, Robert K. (2013). Clinical Anesthesia. United States: Lippincott Williams & Wilkins. с. 448—460, 672. ISBN 0781757452.
Данные по лекарственным препаратам приведены в соответствии с реестром зарегистрированных ЛС и ТКФС от 15.10.2008 (* — препарат изъят из оборота) Поиск по базе данных ЛС(рус.). ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора РФ (28 октября 2008). Дата обращения: 12 ноября 2008.
![{\displaystyle {\ce {(CF_3)_2CHOH + (CH_2O)_{n}{+}HF ->[H_2SO_4] (CF_3)_2CHOCH_2F}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/70022bdebd916614387a8b761a89226c40e5cfa5)
![{\displaystyle {\ce {(CF_3)_2CHOH + (CH_3O)_2SO_2 ->[NaOH] (CF_3)_2CHOCH_3 ->[Cl_2 / hv] (CF_3)_2CHOCH_2Cl ->[KF] (CF_3)_2CHOCH2F}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/388cfd7250c81fb5a070979639503d599c1bbe96)
![{\displaystyle {\ce {(CCl_3)_2CHOH + (CH_3O)_2SO_2 ->[NaOH] (CCl_3)_2CHOCH_3 ->[Cl_2 / hv] (CCl_3)_2CHOCH_2Cl ->[BF_3] (CF_3)_2CHOCH2F}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/f65ab0fafbdbe8c7f583f25e5dc2d1bcb6ff8a88)
