Мотилин

Мотилин
Трёхмерная структура мотилина[1]
Трёхмерная структура мотилина[1]
Обозначения
Символы MLN
CAS 52906-92-0
Entrez Gene 4295
HGNC 7141
OMIM 158270
PDB 1lbj
RefSeq NM_001040109
UniProt P12872
Другие данные
Локус 6-я хр. , 6p21.31
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

Мотилин — полипептидный гормон, вырабатываемый эндокринными М-клетками эпителиальной выстилки тонкого кишечника. Уровень мотилина в крови повышается с периодичностью в 100 минут в промежутках между приемами пищи[2]. Мотилин является главным регулятором межпищеварительных моторных мигрирующих комплексов. Он также стимулирует выработку пепсиногена главными клетками слизистой желудка. Гормон впервые был выделен Брауном (J.C. Brown) в результате очистки секретина.

Открытие

Мотилин был открыт командой исследователей во главе с Брауном (John C. Brown) из Университета Британской Колумбии в 1967 году в результате экспериментов по влиянию рН в двенадцатиперстной кишке на сократительную деятельность желудка у собак. Браун успешно выделил активный гормон в чистой форме путём очистки фракции секретина свиньи на карбоксиметилцелюллозе, и окончательно определил его химическую структуру в 1973 году[3].

Структура

Имеет массу 2698 Да. Состоит из 22 аминокислотных остатков, расположенных в следующей последовательности:

Phe-Val-Pro-Ile-Phe-Thr-Tyr-Gly-Glu-Leu-Gln-Arg-Met-Gln-Glu-Lys-Glu-Arg-Asn-Lys-Gly-Gln[4]

В результате ЯМР-спектроскопии мотилина в кислом бицеллярном растворе было обнаружено, что его молекула имеет альфа-спиральную структуру между Glu9 и Lys20, а её N-конец организован в β-складчатость[1].

Аминокислотная последовательность мотилина кодируется геном MLN, расположенным на коротком плече 6 хромосомы[5]. Продуктом транскрипции и последующей трансляции этого гена является предшественник мотилина, промотилин. Существует три изоформы предшественника мотилина, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта гена, длиной в 115, 114 и 108 аминокислотных остатков. Вследствие протеолитического процессинга всех трех изоформ предшественников, образуется один и тот же зрелый пептид длиной в 22 аминокислотных остатков[6].
Аминокислотные последовательности предшественников мотилина и грелина — ещё одного пептидного гастроинтестинального гормона — совпадают почти на 50 % , а зрелые молекулы сходны в аминокислотной последовательности на 36 %[7]. На основании структурного сходства эти пептиды объединяют в единое семейство мотилина[8].

Функции

Роль в моторике желудочно-кишечного тракта

Мотилин играет особую роль в периодической моторной деятельности желудочно-кишечного тракта, а именно в развитии мигрирующего миоэлектрического (моторного) комплекса (ММК), возникающего в период между приемами пищи, у человека и некоторых других млекопитающих. ММК возникает в гладкомышечных клетках тела желудка и продвигается («мигрирует») в дистальном направлении. Значение этой сократительной деятельности ЖКТ состоит в продвижении по пищеварительному тракту остатков пищи, пищеварительных соков, слизи, скоплений бактерий[8].
Мигрирующий моторный комплекс состоит из четырёх циклически повторяющихся фаз: после длительного периода относительного покоя (фаза 1; продолжительность около 1 часа) и эпизодических, постепенно нарастающих сокращений (фаза 2; продолжительность около 30 мин), двигательная активность резко возрастает — возникают интенсивные ритмические сокращения (фаза 3; продолжительность около 15 мин), которые затем в течение короткого времени стихают (фаза 4). Пик концентрации мотилина в крови приходится на 3 фазу ММК[9]. Внутривенное введение мотилина преждевременно вызывает сокращения, характерные для третьей фазы ММК[10].

Другие функции

Мотилин усиливает секрецию пепсиногена главными клетками желудка[11]. Он также влияет на эндокринную функцию поджелудочной железы, стимулируя выделение клетками островков Лангерханса инсулина[12], панкреатического полипептида и соматостатина[13]. Сравнительно недавние исследования также обнаружили, что мотилин стимулирует пролиферацию преадипоцитов и дифференцировку адипоцитов, а также способствует накоплению последними жиров[14].

Присутствие в центральной нервной системе

Экспрессия гена MLN различна в клетках разных отделов ЦНС. Наибольшая концентрация мотилина у человека обнаружена в гиппокампе, наименьшая — в полушариях конечного мозга[15]. У животных распределение мотилин-экспрессирующих клеток в ЦНС несколько иное. К примеру, у кошек наибольшая концентрация мотилина выявлена в гипоталамусе, наименьшая — в мосту[16]; у крыс его концентрация самая высокая в мозжечке[17]. Предполагается, что мотилин является нейромедиатором[18], однако его роль и значение в центральной нервной системе изучены недостаточно.

Регуляция

Мотилин выделяется в кровоток эндокринными М-клетками (не путать с М-клетками пейеровых бляшек), расположенными на дне крипт слизистой тонкого кишечника (в особенности двенадцатиперстной и тощей кишки)[3]. Механизмы регуляции секреции мотилина до конца не выяснены, однако известно, что присутствие в просвете двенадцатиперстной кишки желчи значительно усиливает его выделение[19]. Наличие кислого химуса в двенадцатиперстной кишке снижает выделение мотилина. Концентрация мотилина в плазме значительно снижается при приеме пищи и продолжает оставаться низкой до тех пор, пока продолжается характерная для процесса переваривания моторная активность желудка[20]. Исследования также показали, что секреция мотилина контролируется холинэргическими невагальными эфферентами к М-клеткам[21]. Высвобождение мотилина стимулируется простагландином Е2 и бомбезином, и угнетается соматостатином и адреналином[22]. Сам мотилин вызывает секрецию ещё большего его количества М-клетками, то есть существует положительная обратная связь между его концентрацией в крови и выделением[23].

Агонисты

Некоторые антибиотики класса макролидов (например, эритромицин и азитромицин) имеют ряд побочных эффектов, связанных с влиянием на функцию желудочно-кишечного тракта. Этот факт объясняется тем, что данные соединения являются агонистами мотилина. Они действуют на гладкомышечные клетки стенок ЖКТ через рецепторы мотилина. В связи с этим рассматривается использование в клинике этих веществ в качестве прокинетиков — препаратов, стимулирующих моторику желудочно-кишечного тракта[8].

Исследования показывают, что эритромицин, действуя через рецепторы мотилина, вызывает появление интенсивных ритмических сокращений мышечных слоев желудка, подобных наблюдаемым во время третьей фазы мигрирующего моторного комплекса, а также стимулирует кишечную перистальтику[24]. Азитромицин вызывает подобные эритромицину изменения в двигательной активности желудочно-кишечного тракта[25]. Однако применение их в качестве прокинетиков ограничено из-за антибактериальных свойств.

На основе эритромицина синтезированы другие макролидные соединения, обладающие меньшей антибактериальной и более высокой прокинетической активностью, названные «мотилидами» (англ. motilide, motilin-like macrolide)[26][27]. Мотилиды, такие как ABT-229 и митемцинал, имеют высокий потенциал применения в клинике для лечения расстройств двигательной активности желудка и кишечника.

Примечания

  1. ↑ 1 2 Andersson A., Mäler L. NMR solution structure and dynamics of motilin in isotropic phospholipid bicellar solution. (англ.) // Journal Of Biomolecular NMR. — 2002. — October (vol. 24, no. 2). — P. 103—112. — doi:10.1023/a:1020902915969. — PMID 12495026. [исправить]
  2. ↑ Itoh Z. Motilin and clinical application. (англ.) // Peptides. — 1997. — Vol. 18, no. 4. — P. 593—608. — doi:10.1016/s0196-9781(96)00333-6. — PMID 9210180. [исправить]
  3. ↑ 1 2 Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6
  4. ↑ Brown J. C., Cook M. A., Dryburgh J. R. Motilin, a gastric motor activity stimulating polypeptide: the complete amino acid sequence. (англ.) // Canadian Journal Of Biochemistry. — 1973. — May (vol. 51, no. 5). — P. 533—537. — doi:10.1139/o73-066. — PMID 4706833. [исправить]
  5. ↑ Yano H., Seino Y., Fujita J., Yamada Y., Inagaki N., Takeda J., Bell G. I., Eddy R. L., Fan Y. S., Byers M. G. Exon-intron organization, expression, and chromosomal localization of the human motilin gene. (англ.) // FEBS Letters. — 1989. — 5 June (vol. 249, no. 2). — P. 248—252. — doi:10.1016/0014-5793(89)80633-7. — PMID 2737284. [исправить]
  6. ↑ Dea D., Boileau G., Poitras P., Lahaie R. G. Molecular heterogeneity of human motilinlike immunoreactivity explained by the processing of prepromotilin. (англ.) // Gastroenterology. — 1989. — March (vol. 96, no. 3). — P. 695—703. — PMID 2914635. [исправить]
  7. ↑ Chen C. Y., Tsai C. Y. Ghrelin and motilin in the gastrointestinal system. (англ.) // Current Pharmaceutical Design. — 2012. — Vol. 18, no. 31. — P. 4755—4765. — doi:10.2174/138161212803216915. — PMID 22632857. [исправить]
  8. ↑ Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с. 743—744 — ISBN 5-03-002544-8
  9. ↑ Janssens J., Vantrappen G., Peeters T. L. The activity front of the migrating motor complex of the human stomach but not of the small intestine is motilin-dependent. (англ.) // Regulatory Peptides. — 1983. — August (vol. 6, no. 4). — P. 363—369. — doi:10.1016/0167-0115(83)90265-3. — PMID 6635258. [исправить]
  10. ↑ Fiorucci S., Morelli A. Motilin and erythromycin stimulate pepsinogen secretion by chief cells isolated from guinea pig stomach. (англ.) // Gastroenterology. — 1993. — April (vol. 104, no. 4). — P. 1030—1036. — doi:10.1016/0016-5085(93)90270-m. — PMID 8462791. [исправить]
  11. ↑ Suzuki H., Mochiki E., Haga N., Satoh M., Mizumoto A., Itoh Z. Motilin controls cyclic release of insulin through vagal cholinergic muscarinic pathways in fasted dogs. (англ.) // The American Journal Of Physiology. — 1998. — January (vol. 274, no. 1). — P. 87—95. — doi:10.1152/ajpgi.1998.274.1.G87. — PMID 9458777. [исправить]
  12. ↑ Frohman, Lawrence A.; Felig, Philip (2001). P. K. Ghosh and T. M. O’Dorisio, ed. Endocrinology & metabolism. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Div. p. 1330. ISBN 0-07-022001-8.
  13. ↑ Miegueu P., Cianflone K., Richard D., St-Pierre D. H. Motilin stimulates preadipocyte proliferation and differentiation and adipocyte lipid storage. (англ.) // American Journal Of Physiology. Endocrinology And Metabolism. — 2011. — November (vol. 301, no. 5). — P. 758—766. — doi:10.1152/ajpendo.00089.2011. — PMID 21771971. [исправить]
  14. ↑ Depoortere I., De Clercq P., Svoboda M., Bare L., Peeters T. L. Identification of motilin mRNA in the brain of man and rabbit. Conservation of polymorphism of the motilin gene across species. (англ.) // Peptides. — 1997. — Vol. 18, no. 10. — P. 1497—1503. — doi:10.1016/s0196-9781(97)00227-1. — PMID 9437708. [исправить]
  15. ↑ Xu L., Depoortere I., Thielemans L., Huang Z., Tang M., Peeters T. L. Sequence, distribution and quantification of the motilin precursor in the cat. (англ.) // Peptides. — 2003. — September (vol. 24, no. 9). — P. 1387—1395. — doi:10.1016/j.peptides.2003.09.005. — PMID 14706554. [исправить]
  16. ↑ O'Donohue T. L., Beinfeld M. C., Chey W. Y., Chang T. M., Nilaver G., Zimmerman E. A., Yajima H., Adachi H., Poth M., McDevitt R. P., Jacobowitz D. M. Identification, characterization and distribution of motilin immunoreactivity in the rat central nervous system. (англ.) // Peptides. — 1981. — Vol. 2, no. 4. — P. 467—477. — doi:10.1016/s0196-9781(81)80106-4. — PMID 7329825. [исправить]
  17. ↑ Depoortere I., Van Assche G., Peeters T. L. Distribution and subcellular localization of motilin binding sites in the rabbit brain. (англ.) // Brain Research. — 1997. — 28 November (vol. 777, no. 1-2). — P. 103—109. — doi:10.1016/s0006-8993(97)01094-9. — PMID 9449418. [исправить]
  18. ↑ Goll R., Nielsen S. H., Holst J. J. Regulation of motilin release from isolated perfused pig duodenum. (англ.) // Digestion. — 1996. — Vol. 57, no. 5. — P. 341—348. — doi:10.1159/000201355. — PMID 8886578. [исправить]
  19. ↑ Itoh Z., Takeuchi S., Aizawa I., Mori K., Taminato T., Seino Y., Imura H., Yanaihara N. Changes in plasma motilin concentration and gastrointestinal contractile activity in conscious dogs. (англ.) // The American Journal Of Digestive Diseases. — 1978. — October (vol. 23, no. 10). — P. 929—935. — doi:10.1007/BF01072469. — PMID 717352. [исправить]
  20. ↑ Hall K. E., Greenberg G. R., El-Sharkawy T. Y., Diamant N. E. Vagal control of migrating motor complex-related peaks in canine plasma motilin, pancreatic polypeptide, and gastrin. (англ.) // Canadian Journal Of Physiology And Pharmacology. — 1983. — November (vol. 61, no. 11). — P. 1289—1298. — doi:10.1139/y83-186. — PMID 6661684. [исправить]
  21. ↑ Poitras P., Trudel L., Miller P., Gu C. M. Regulation of motilin release: studies with ex vivo perfused canine jejunum. (англ.) // The American Journal Of Physiology. — 1997. — January (vol. 272, no. 1 Pt 1). — P. 4—9. — doi:10.1152/ajpgi.1997.272.1.G4. — PMID 9038869. [исправить]
  22. ↑ Takahashi T. Interdigestive migrating motor complex -its mechanism and clinical importance. (англ.) // Journal Of Smooth Muscle Research = Nihon Heikatsukin Gakkai Kikanshi. — 2013. — Vol. 49. — P. 99—111. — doi:10.1540/jsmr.49.99. — PMID 24662475. [исправить]
  23. ↑ Tack J., Janssens J., Vantrappen G., Peeters T., Annese V., Depoortere I., Muls E., Bouillon R. Effect of erythromycin on gastric motility in controls and in diabetic gastroparesis. (англ.) // Gastroenterology. — 1992. — July (vol. 103, no. 1). — P. 72—79. — doi:10.1016/0016-5085(92)91097-n. — PMID 1612359. [исправить]
  24. ↑ Broad J., Sanger G. J. The antibiotic azithromycin is a motilin receptor agonist in human stomach: comparison with erythromycin. (англ.) // British Journal Of Pharmacology. — 2013. — April (vol. 168, no. 8). — P. 1859—1867. — doi:10.1111/bph.12077. — PMID 23190027. [исправить]
  25. ↑ Catnach S. M., Fairclough P. D. Erythromycin and the gut. (англ.) // Gut. — 1992. — March (vol. 33, no. 3). — P. 397—401. — doi:10.1136/gut.33.3.397. — PMID 1568663. [исправить]
  26. ↑ Tsuzuki K., Sunazuka T., Marui S., Toyoda H., Omura S., Inatomi N., Itoh Z. Motilides, macrolides with gastrointestinal motor stimulating activity. I. O-substituted and tertiary N-substituted derivatives of 8,9-anhydroerythromycin A 6,9-hemiacetal. (англ.) // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. — 1989. — October (vol. 37, no. 10). — P. 2687—2700. — doi:10.1248/cpb.37.2687. — PMID 2611928. [исправить]

Литература

  • Физиология человека. В 3-х томах. Т.3. Пер. с англ./ Под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса — М: Мир, 1996 — с.743-744 — ISBN 5-03-002544-8
  • Z. Itoh. Motilin. — Oxford : Elsevier Science, 1990. — 282 p. — ISBN 978-0-323-15789-6
  • DeGroot, Leslie Jacob (1989). J.E. McGuigan, ed. Endocrinology. Philadelphia: Saunders. p. 2748. ISBN 0-7216-2888-5.
  • Williams, Robert L. (1981). Textbook of endocrinology (6th ed.). Philadelphia: Saunders. pp. 704–705. ISBN 0-7216-9398-9.

Ссылки