Родился 17 ноября 1944 года в семье с итало-албанскими корнями. Дэнни был младшим ребёнком в семье — у него было две старших сестры. Окончил Американскую академию драматического искусства в 1966 году, после чего несколько лет работал в театре в Коннектикуте.
Дебют Де Вито в кино состоялся в 1970 году в драме «Хрупкие мечты». В 1975 году Де Вито сыграл пациента психбольницы в фильме Милоша Формана «Пролетая над гнездом кукушки».
Приобрел широкую известность, сыграв одну из ярчайших центральных ролей в телесериале «Такси» — роль диспетчера службы такси Луи Де Пальмы, за которую получил премии «Золотой глобус» и «Эмми».
Всемирная известность пришла к нему после исполнения роли коротышки-гангстера в фильме «Роман с камнем». Помимо этого, Де Вито известен по роли Пингвина в фильме «Бэтмен возвращается» и доктора Ларри Арбогаста в фильме «Джуниор».
После выхода анимационной ленты «Лоракс» в 2012 году стал первым актёром анимационного кино, озвучившим роль на нескольких языках (английском, русском, испанском, итальянском и немецком)[2].
Прилетал 6 марта 2012 года в Москву, чтобы лично представить мультфильм «Лоракс»[3].
С 1982 года состоит в браке с актрисой Реей Перлман, у них трое детей. Пара в 2012 году разъехалась и стала жить раздельно, но в марте 2013 года опять воссоединилась.
