Aciduria malonică și metilmalonică combinată

Aciduria malonică și metilmalonică combinată
SpecialitateGenetică medicală
endocrinologie  Modificați la Wikidata
SimptomeHipoglicemie[1]
Comă[1]
Cetoacidoză[1]
convulsie[1]
failure to thrive[*][[failure to thrive (condition of children whose current weight or rate of weight gain is much lower than expected)|​]][1]
Microcefalie[1]
Memory Problems[*][[Memory Problems |​]][1]
Distonie[1]  Modificați la Wikidata
Clasificare și resurse externe
ICD-11  Modificați la Wikidata
OMIM614265
MeSH IDC580002[2]  Modificați la Wikidata
Modifică date / text Consultați documentația formatului

Aciduria malonică și metilmalonică combinată (în engleză: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA), numită de asemenea și acidemie malonică și metilmalonică combinată este o boală metabolică moștenită, caracterizată prin niveluri crescute de acid malonic și acid metilmalonic.[3] Cu toate acestea, nivelurile de acid metilmalonic le depășesc pe cele de acid malonic.[4] CMAMMA nu este doar o acidurie organică, ci și un defect al sintezei mitocondriale a acizilor grași (mtFASII).[5] Unii cercetători au emis ipoteza că CMAMMA ar putea fi una dintre cele mai comune forme de acidemie metilmalonică și posibil, una dintre cele mai frecvente erori înnăscute ale metabolismului.[6] Datorită faptului că este foarte rar diagnosticată, de cele mai multe ori rămâne nedetectată.[6] [7]

Simptome și semne

CMAMMA prezintă fenotipuri clinice foarte heterogene, care variază de la forme asimptomatice, la forme ușoare si chiar severe.[8][9] Fiziopatologia ce stă la baza bolii nu este încă înțeleasă.[5] Următoarele simptome sunt raportate în literatură:

Primele simptome care apar în copilărie sunt mai degrabă tulburări de metabolism intermediar, în timp ce la adulți cele mai frecvente simptome sunt neurologice.[6][9]

Cauze

CMAMMA este o tulburare metabolică înnăscută, autosomal-recesivă, care rezultă dintr-o deficiență a enzimei mitocondriale Acyl-CoA synthetase family member 3 (ACSF3). Gena ACSF3 este localizată pe cromozomul 16 locus q24.3 și constă din 11 exoni și codifică o proteină de 576 aminoacizi.[9][8] CMAMMA poate fi cauzată de variante de mutații homozigote sau heterozigote compuse în gena ACSF3.[8] Pe baza frecvenței alelelor minore (MAF), se poate prezice o prevalență de ~ 1: 30 000 pentru CMAMMA.[6]

Patofiziologie

ACSF3 codifică o acil-CoA sintetază, care este localizată în mitocondrii și are o specificitate ridicată pentru acidul malonic și acidul metilmalonic.[11] Este responsabilă ca malonil-CoA sintetază pentru conversia acidului malonic în malonil-CoA și ca metilmalonil-CoA sintetază pentru conversia acidului metilmalonic în metilmalonil-CoA.[12]

Prezentare schematică a patofiziologiei CMAMMA

Defect al sintezei mitocondriale a acizilor grași (mtFASII)

ACSF3, în funcția sa de malonil-CoA sintetază, catalizează conversia acidului malonic în malonil-CoA, care este primul pas al căii mitocondriale de sinteză a acizilor grași (mtFASII).[11][5] MtFASII - a nu se confunda cu mai cunoscuta sinteză a acizilor grași (FASI) din citoplasmă - joacă un rol important în reglarea metabolismului energetic și în procesele de semnalizare mediate de lipide.[13][5]

Deficitul de ACSF3 în CMAMMA duce la o acumulare de acid malonic și la un deficit mitocondrial de malonil-CoA.[14] În timp ce acidul malonic inhibă în mod competitiv complexul II și are un efect citotoxic, deficitul de substrat malonil-CoA duce la rândul său la o malonilare redusă a proteinelor mitocondriale, care afectează activitatea enzimelor metabolice și alterează metabolismul celular.[14] Cu toate acestea, cererea de malonil-CoA poate fi încă acoperită parțial prin enzima mtACC1, o izoformă mitocondrială a acetil-CoA carboxilazei 1 (ACC1), ceea ce explică fenotipul clinic larg al CMAMMA.[15] Deficiențele de intermediari pot fi continuate la principalul produs mtFASII, octanoil-ACP, care este necesar ca substrat de pornire pentru biosinteza acidului lipoic, pentru asamblarea complexelor de fosforilare oxidativă și ca substrat endogen pentru β-oxidare.[5] Complexe multienzimatice mitocondriale importante, cum ar fi cele din metabolismul energetic, complexul piruvat-dehidrogenază (PDHC), complexul α-cetoglutarat-dehidrogenază (α-KGDHC) și din metabolismul aminoacizilor, complexul alfa-ceto acid dehidrogenazei cu lanț ramificat (BCKDHC), complexul oxoadipat dehidrogenazei (OADHC) și sistemul de clivare a glicinei (GCS), depind de acidul lipoic ca cofactor covalent pentru funcționalitatea lor.[16][17] În consecință, lipoilarea redusă a complexului piruvat dehidrogenază și a complexului α-cetoglutarat dehidrogenază duce la un flux glicolitic redus, măsurat în glicoliză și capacitatea glicolitică.[5] Pentru a compensa probabil cererea de energie a celulei, ar putea fi detectată o creștere a β-oxidării acizilor grași și o scădere a concentrației de aminoacizi care se alimentează anaplerotic în ciclul acidului citric, cum ar fi aspartatul, glutamina, izoleucina, treonina și leucina.[5] Pe scurt, respirația mitocondrială redusă și fluxul glicolitic determină o flexibilitate mitocondrială afectată, cu o dependență mare de β-oxidarea acizilor grași și un consum crescut de aminoacizi anaplerotici.[5][15]

Cu toate acestea, în ciuda cererii lor ridicate de energie, celulele neuronale nu sunt capabile să utilizeze eficient acizii grași pentru producerea de energie, cu excepția celulelor gliale și a neuronilor specializați din hipotalamus.[15] Cu toate acestea, există o interacțiune metabolică strânsă între celulele gliale sub formă de astrocite și neuroni pentru a menține funcționalitatea celulară.[15] Prin urmare, se speculează că CMAMMA duce, de asemenea, la o creștere a β-oxidării în celulele creierului, ceea ce duce la un risc crescut de hipoxie și stres oxidativ, care poate contribui la simptome neurologice pe termen lung.[5]

În plus, există, de asemenea, modificări masive ale lipidelor complexe celulare, cum ar fi niveluri crescute de lipide bioactive, cum ar fi sfingomielinele și cardiolipinele, precum și triacilgliceridele, care sunt însoțite în plus de modificarea lungimii lanțului de acizi grași și de prezența speciilor cu lanț impar.[5] În schimb, fosfatidilcolinele, fosfatidilglicerolii și ceramidele sunt reduse, acestea din urmă proporțional cu creșterea sfingomielinelor.[5] În plus, există o încorporare semnificativ mai scăzută a malonatului în lipide, ceea ce indică faptul că ACSF3 este necesar pentru metabolismul malonatului.[14]

Defect de degradare a acidului metilmalonic (acidurie metilmalonică)

Rolul ACSF3 în metabolismul acidului metilmalonic

ACSF3, în funcția sa de metilmalonil-CoA sintetază, catalizează transformarea acidului metilmalonic în metilmalonil-CoA, astfel încât acesta să poată fi degradat prin ciclul acidului citric.

Deficitul de ACSF3 în CMAMMA duce, prin urmare, la o degradare redusă și, în consecință, la o acumulare crescută de acid metilmalonic în lichidele și țesuturile organismului, cunoscută și sub denumirea de acidurie metilmalonică. Metilmalonil-CoA se formează din aminoacizii esențiali valină, treonină, metionină și izoleucină, din acizii grași cu lanț impar, din acidul propionic și din lanțul lateral al colesterolului și poate fi transformat în acid metilmalonic de către D-metilmalonil-CoA hidrolază chiar înainte de a ajunge în ciclul acidului citric prin partea succinil-CoA.

Fermentația bacteriană din intestin este o sursă semnificativă din punct de vedere cantitativ de acid propionic, care este un precursor al acidului metilmalonic.[18][19] Pe lângă aceasta, acidul propionic este, de asemenea, absorbit prin dietă, deoarece este prezent în mod natural în anumite alimente sau este adăugat ca conservant de către industria alimentară, în special în produsele de panificație[20] și produsele lactate.[21]

În plus, acidul metilmalonic se formează în timpul catabolismului timinei.[18][19]

Cu toate acestea, esterazele intracelulare sunt, de asemenea, capabile să scindeze grupa metil a acidului metilmalonic și să genereze molecula părinte acid malonic.[22]

In vitro, a putut fi stabilită o legătură între acidul metilmalonic liber și acidul malonic și neurotoxicitate.[23][22]

Diagnostic

Datorită unei varietăți de simptome clinice și în mare parte, din cauza omiterii prin programele de screening ale nou-născuților, CMAMMA se consideră a fi o afecțiune puțin recunoscută.[3][4]

Programe de screening pentru nou-născuți

Din cauza faptului că CMAMMA prin ACSF3 nu are ca rezultat acumularea de metilmalonil-CoA , malonil-CoA sau propionil-CoA și nici nu sunt observate anomalii în profilul acilcarnitinei, CMAMMA nu este detectată pe baza analizelor de sânge din cadrul  programelor standard de screening pentru nou-născuți.[9][6][4]

Un caz special este provincia Quebec, care, pe lângă testul de sânge, testează și urina în a 21-a zi de la naștere prin Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, deși este probabil că nu toate persoanele cu CMAMMA vor fi detectate.[24][9]

Laboratoare de rutină și biochimice

Prin calcularea raportului acid malonic/acid metilmalonic din plasmă, CMAMMA poate fi clar diferențiată de o acidemie metilmalonică clasică. Acest lucru este valabil atât pentru cei care au răspuns la vitamina B12, cât și pentru cei care nu au răspuns, în cadrul acidemiei metilmalonice. Pentru stabilirea acestui raport, nu este adecvată calcularea valorilor acidului malonic și a acidului metimalonic din urină.[3]

În CMAMMA cauzată de ACSF3, nivelul acidului metimalonic îl depășește pe cel al acidului malonic. În schimb, opusul este valabil pentru CMAMMA prin deficit de malonil-CoA decarboxilază.[10][4]

Teste genetice moleculare

Diagnosticul final este confirmat prin teste genetice moleculare dacă se găsesc variante patogene biallelice în gena ACSF3. Există panouri multigenice specifice pentru acidemiile metilmalonice, dar genele particulare testate pot varia de la laborator la laborator și pot fi personalizate de clinician în funcție de fenotipul individual.[25][26]

Screeningul extins al purtătorilor (ECS) în cursul tratamentului de fertilitate poate identifica, de asemenea, purtătorii de mutații în gena ACSF3.[27]

Cercetare

În 1984, CMAMMA datorată deficitului de malonil-CoA decarboxilază a fost descrisă pentru prima dată într-un studiu științific. [28][10] Au urmat alte studii privind această formă de CMAMMA până în 1994, când a fost descoperită o altă formă de CMAMMA cu activitate normală a malonil-CoA decarboxilazei.[29][10] În 2011, cercetarea genetică prin secvențierea exomului a identificat gena ACSF3 drept cauză a CMAMMA cu malonil-CoA decarboxilază normală.[6][9] Printr-un studiu publicat în 2016, calcularea raportului acid malonic/acid metilmalonic din plasmă a prezentat o nouă posibilitate de diagnosticare rapidă, metabolică a CMAMMA.[3]

Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program face ca provincia Quebec să fie interesantă pentru cercetarea CMAMMA, deoarece reprezintă singura cohortă de pacienți din lume fără părtinire de selecție.[4] Între 1975 și 2010, aproximativ 2 695 000 de nou-născuți au fost astfel depistați, cu 3 detecții ale CMAMMA.[9] Cu toate acestea, pe baza acestei rate de detecție mai mică față de rata prezisă de frecvențele heterozigote, este probabil ca nu toți nou-născuții cu acest fenotip biochimic să fi fost detectați de programul de screening.[9] Un studiu din 2019 a identificat apoi până la 25 de pacienți cu CMAMMA în provincia Quebec.[4] Toți, cu excepția unuia, au ajuns în atenția clinicii prin intermediul programului provincial de screening neonatal al urinei, 20 dintre ei direct și 4 după diagnosticarea unui frate mai mare.[4]

Seria fenotipică

Următoarele boli au, de asemenea, niveluri biochimice crescute de acid malonic și acid metilmalonic:

Note

Termenul acidurie malonică și metilmalonică combinată cu sufixul -urie (din greacă ouron, urină) s-a impus în literatura științifică în contrast cu celălalt termen acidemie malonică și metilmalonică combinată cu sufixul -emie (din greacă aima, sânge). Cu toate acestea, în contextul CMAMMA, nu se face o distincție clară, deoarece acidul malonic și acidul metilmalonic sunt crescute atât în sânge, cât și în urină.

În aciduria malonică, acidul malonic și acidul metilmalonic sunt, de asemenea, crescute, motiv pentru care era denumită acidurie malonică și metilmalonică combinată. Deși deficitul de ACSF3 nu a fost descoperit decât mai târziu, termenul de acidurie malonică și metilmalonică combinată s-a stabilit în prezent în bazele de date medicale pentru deficitul de ACSF3.[30][31]

Linkuri externe

Referințe

  1. ^ a b c d e f g h Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria 
  2. ^ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29[*][[Monarch Disease Ontology release 2018-06-29 (Release of the Monarch Disease Ontology)|​]]  Verificați valoarea |titlelink= (ajutor);
  3. ^ a b c d e de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. (), Morava, Eva; Baumgartner, Matthias; Patterson, Marc; Rahman, Shamima, ed., „A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA”, JIMD Reports, Volume 30, Springer Berlin Heidelberg, 30, pp. 15–22, doi:10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMC 5110436 Accesibil gratuit, PMID 26915364 
  4. ^ a b c d e f g h i j k Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A. (2019-01), „Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort”, Journal of Inherited Metabolic Disease (în engleză), 42 (1), pp. 107–116, doi:10.1002/jimd.12032, ISSN 0141-8955  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara (2019-11), „The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism”, Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids (în engleză), 1864 (11), pp. 1629–1643, doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  6. ^ a b c d e f g h i j k l m n o NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R (2011-09), „Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria”, Nature Genetics (în engleză), 43 (9), pp. 883–886, doi:10.1038/ng.908, ISSN 1061-4036, PMC 3163731 Accesibil gratuit, PMID 21841779  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  7. ^ Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. (1999-06), „Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program”, The Journal of Pediatrics (în engleză), 134 (6), pp. 675–680, doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  8. ^ a b c d e Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan (), „Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients”, Frontiers in Pediatrics, 9, p. 751895, doi:10.3389/fped.2021.751895, ISSN 2296-2360, PMC 8658908 Accesibil gratuit, PMID 34900860 Verificați valoarea |pmid= (ajutor) 
  9. ^ a b c d e f g h i j k l m n Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S. (), „Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype”, Journal of Medical Genetics (în engleză), 48 (9), pp. 602–605, doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230, ISSN 0022-2593 
  10. ^ a b c d e f g h i Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. (1998-06), „Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies”, Journal of Inherited Metabolic Disease (în engleză), 21 (4), pp. 382–390, doi:10.1023/A:1005302607897  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  11. ^ a b Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart (2011-09), „Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis”, Journal of Biological Chemistry (în engleză), 286 (39), pp. 33729–33736, doi:10.1074/jbc.M111.291591, PMC 3190830 Accesibil gratuit, PMID 21846720  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  12. ^ Lee, Joon Kee; Oh, Arum (), „Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report”, Journal of Korean Medical Science (în engleză), 38 (45), doi:10.3346/jkms.2023.38.e387, ISSN 1011-8934, PMC 10659923 Accesibil gratuit, PMID 37987109 Verificați valoarea |pmid= (ajutor) 
  13. ^ Bowman, Caitlyn E.; Wolfgang, Michael J. (2019-01), „Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism”, Advances in Biological Regulation (în engleză), 71, pp. 34–40, doi:10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMC 6347522 Accesibil gratuit, PMID 30201289  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  14. ^ a b c Bowman, Caitlyn E.; Rodriguez, Susana; Selen Alpergin, Ebru S.; Acoba, Michelle G.; Zhao, Liang; Hartung, Thomas; Claypool, Steven M.; Watkins, Paul A.; Wolfgang, Michael J. (2017-06), „The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency”, Cell Chemical Biology (în engleză), 24 (6), pp. 673–684.e4, doi:10.1016/j.chembiol.2017.04.009, PMC 5482780 Accesibil gratuit, PMID 28479296  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  15. ^ a b c d Tucci, Sara (2020-12), „Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria”, Orphanet Journal of Rare Diseases (în engleză), 15 (1), doi:10.1186/s13023-020-1299-7, ISSN 1750-1172, PMC 6977288 Accesibil gratuit, PMID 31969167  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  16. ^ Mayr, Johannes A.; Feichtinger, René G.; Tort, Frederic; Ribes, Antonia; Sperl, Wolfgang (2014-07), „Lipoic acid biosynthesis defects”, Journal of Inherited Metabolic Disease (în engleză), 37 (4), pp. 553–563, doi:10.1007/s10545-014-9705-8, ISSN 0141-8955  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  17. ^ Monteuuis, Geoffray; Suomi, Fumi; Kerätär, Juha M.; Masud, Ali J.; Kastaniotis, Alexander J. (), „A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3”, Biochemical Journal (în engleză), 474 (22), pp. 3783–3797, doi:10.1042/BCJ20170416, ISSN 0264-6021 
  18. ^ a b Thompson, G.N.; Walter, J.H.; Bresson, J.-L.; Ford, G.C.; Lyonnet, S.L.; Chalmers, R.A.; Saudubray, J.-M.; Leonard, J.V.; Halliday, D. (1990-11), „Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism”, Metabolism (în engleză), 39 (11), pp. 1133–1137, doi:10.1016/0026-0495(90)90084-P  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  19. ^ a b Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.
  20. ^ Scharinger, Marwa; Kuntz, Marcel; Scharinger, Andreas; Teipel, Jan; Kuballa, Thomas; Walch, Stephan G.; Lachenmeier, Dirk W. (), „Rapid Approach to Determine Propionic and Sorbic Acid Contents in Bread and Bakery Products Using 1H NMR Spectroscopy”, Foods (în engleză), 10 (3), p. 526, doi:10.3390/foods10030526, ISSN 2304-8158, PMC 7998730 Accesibil gratuit, PMID 33802459 
  21. ^ Yamamura, T; Okamoto, Y; Okada, G; Takaishi, Y; Takamura, M; Mantani, A; Kurata, A; Otagaki, Y; Yamashita, H (), „Association of thalamic hyperactivity with treatment-resistant depression and poor response in early treatment for major depression: a resting-state fMRI study using fractional amplitude of low-frequency fluctuations”, Translational Psychiatry (în engleză), 6 (3), pp. e754–e754, doi:10.1038/tp.2016.18, ISSN 2158-3188, PMC 4872444 Accesibil gratuit, PMID 26954981 
  22. ^ a b McLaughlin, B.A; Nelson, D; Silver, I.A; Erecinska, M; Chesselet, M.-F (1998-05), „Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures”, Neuroscience (în engleză), 86 (1), pp. 279–290, doi:10.1016/S0306-4522(97)00594-0, accesat în 8 august 2024  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  23. ^ Kölker, S.; Ahlmeyer, B.; Krieglstein, J.; Hoffmann, G. F. (2000-06), „Methylmalonic acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro”, Journal of Inherited Metabolic Disease (în engleză), 23 (4), pp. 355–358, doi:10.1023/A:1005631230455, ISSN 0141-8955  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  24. ^ „Blood and Urine Screening in Newborns”. www.quebec.ca. Arhivat din original la . Accesat în . 
  25. ^ a b c Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. 2005 Aug 16 [Updated 2022 Sep 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1231/
  26. ^ „Targeted Genes and Methodology Details for Methylmalonic Aciduria Gene Panel”. Mayo Clinic Laboratories. Accesat în . 
  27. ^ Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. (2021-04), „Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria”, Molecular Genetics & Genomic Medicine (în engleză), 9 (4), doi:10.1002/mgg3.1621, ISSN 2324-9269, PMC 8123733 Accesibil gratuit, PMID 33625768  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  28. ^ Brown, G. K.; Scholem, R. D.; Bankier, A.; Danks, D. M. (1984-03), „Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency”, Journal of Inherited Metabolic Disease (în engleză), 7 (1), pp. 21–26, doi:10.1007/BF01805615, ISSN 0141-8955  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  29. ^ Ozand, P.T.; Nyhan, W.L.; Al Aqeel, A.; Christodoulou, J. (1994-11), „Malonic aciduria”, Brain and Development (în engleză), 16, pp. 7–11, doi:10.1016/0387-7604(94)90091-4  Verificați datele pentru: |date= (ajutor)
  30. ^ „COMBINED MALONIC AND METHYLMALONIC ACIDURIA; CMAMMA”. OMIM. Accesat în . 
  31. ^ „Combined malonic and methylmalonic acidemia”. National Library of Medicine. Accesat în .