Em 1544 participou de uma rebelião em Assunção contra o Governador Cabeza de Vaca, e auxilou Domingo Martínez de Irala a ser nomeado Governador, e a preparar uma expedição para Charcas (atual Sucre), no Alto Peru.
Em 1557 tentou conquistar as terras dos índios jarayes, nos limites do Pantanal. É-lhe atribuída, nessa expedição, a exploração da nascente do rio Paraguai.
Em 1566 organizou uma nova expedição para desbravar o território existente a Leste do rio Paraguai, nos atuais estados brasileiros de Mato Grosso e Mato Grosso do Sul, onde acreditava que existiam minas de ouro.
Em 1568 foi morto, às margens do rio Paraguai, durante um ataque dos índios itatins. Alguns meses mais tarde, ainda devido aos ataques dos indígenas, a povoação de Santa Cruz de la Sierra foi transferida para um novo local, a 220 quilômetros para o Oeste.
Atualmente, em sua homenagem, uma província do departamento boliviano de Santa Cruz leva o seu nome.
