O menino Manuel nasceu na cidade de Palencia, Carrión de los Condes, em 1234, sendo o mais jovem dentre os filhos homens de Fernando e Beatriz da Suábia. Em 1252, recebeu como "apanágio" de seu pai, o senhorio de Villena. Em 1259, viajou para a Itália integrando a embaixada enviada por Afonso X, o Sábio ao Papa Alexandre IV, que aconselhou ao rei para que não fosse pessoalmente. O objetivo da embaixada era obter o apoio do pontífice para pretensões de Afonso X ao trono do Sacro Império Romano-Germânico[1] já que era filho de Beatriz da Suábia. Ele esteve presente nas Cortes de Sevilha de 1261. Em 1262, Afonso X entregou-lhe as vilas de Elche, Crevillente, Aspe e Vale Elda, ao mesmo tempo foi nomeado Adelantado de Múrcia, que juntamente com o seu senhorio, o tornaria um dos maiores senhores da península.[2]
Em 12 de março de 1266, os acordos de casamentos do Infante Manuel, viúvo da sua primeira esposa, com Constanza de Bearne e a do seu filho Afonso Manuel com Guilherma de Montecada foram assinados em Sevilha. No entanto, nenhum dos casamentos aconteceram.[3] Durante a revolta nobre de 1272-1273 contra seu irmão Afonso X, o Sábio, ele ajudou o monarca a negociar com os rebeldes, aconselhando seu irmão a fazer um pacto com eles.[4] Em 1275, em Montpellier morreu seu filho mais velho, Afonso Manuel, quando voltava de uma viagem à Europa na qual acompanhava seu tio, Afonso X, o Sábio.
Em 1275, o infante Fernando de la Cerda herdeiro do trono morreu e assim iniciou-se um debate sobre o direito de sucessão em todo o Reino de Castela e Leão em que alguns eram a favor de que, com a morte de Afonso X, ele deveria ser sucedido pelo seu filho mais velho, o infante Sancho, e por outro lado, tinha aqueles que defendiam que deveria ser sucedido por seu neto Afonso de la Cerda, filho de Fernando de la Cerda e até então menor. Em 1276, em Burgos, o infante Manuel defendeu os direitos do infante Sancho perante o seu irmão rei.[5]
O infante Manuel esteve presente na Assembleia de Valladolid, realizada em 20 de abril de 1282, na qual o Afonso X foi destituído de seus poderes e seu filho foi entregue ao infante Sancho, cabendo ao infante Manuel pronunciar a sentença contra seu irmão rei, cuja causa principal foi a execução em 1277, por ordem de Afonso X, do infante Fadrique de Castela, irmão de ambos.[6]
Em 1261, o infante Manuel e sua primeira esposa a infanta Constança de Aragão, entraram na Ordem de Santiago e decidiram que seriam sepultados no mosteiro de Uclés, que era a casa mãe da Ordem.[7] Seu propósito era fundar uma capela e dotá-la de quatro capelães no Mosteiro de Uclés e receber seu enterro lá com sua esposa.
No entanto, está documentado que a capela nunca foi construída[7], e com a morte das duas crianças, os seus cadáveres foram sepultados juntamente com a de seu filho Afonso Manuel, falecido em 1276, no altar-mor da Igreja do Mosteiro de Uclés, do lado do Evangelho, em cova rasa colocada no buraco da parede do presbitério.
Posteriormente, é possível que as tumbas das crianças foram retiradas do Altar-mor e, segundo algumas fontes, hoje elas foram encontradas na cripta abaixo do templo, permanecendo lá sem identificação, bem como os restos de vários personagens notáveis que foram enterrados na cripta. Não obstante, é possível que os túmulos tenham sido destruídos durante a Guerra Peninsular, quando o Mosteiro de Uclés foi saqueado por tropas francesas.
Em 1260 com Constança de Aragão, filha do rei Jaime I de Aragão, de quem teve três filhos:
Constança Manuel, que faleceu na infância.
Afonso Manuel (1260-1275), futuro herdeiro dos bens de seu pai, morreu ao acompanhar seu tio Afonso X, o Sábio, em sua viagem à Europa para a data do império.
João Manuel de Castela (1282-1348), duque de Penafiel, príncipe de Vilhena e conhecido escritor medieval.
Fora de matrimónio teve:
Sancho Manuel de Castela (1283-1345), senhor do Infantado e de Carrión, casado com Maria Rodrigues de Castanheda e depois com Inês Dias de Toledo (com descendência).
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