Ganhou o Circuito das 2 províncias duas vezes em 1992 e 1993. Em 1994, terminou segundo na Paris-Roubaix amador, vencido pelo belga Kurt Dhont. Ao ano seguinte, deixou o circuito de aficionados e uniu-se à equipa Le Groupement. Correu a sua primeira Paris-Roubaix profissional, mas terminou muito afastado (86º). Em 1996, termina com um décimoquarto lugar na Paris-Roubaix e ocupou o terceiro lugar no Campeonato da França de Ciclismo em Estrada a 10 segundos do vencedor Stéphane Heulot.
Correu o seu último Tour de France em 2004. Depois ganhou na Paris-Tours de 2006, quando a 45 quilómetros da meta, o ataque de Guesdon junto com Cristian Moreni, aos que cedo unir-se-lhes-iam Kevin Van Impe, Enrico Gasparotto e Kurt-Asle Arvesen. A 10 quilómetros para a meta, o pelotão encontrava-se a 10 segundos dos escapados. Guesdon e Kurt-Asle Arvesen beneficiaram-se da dúvida para atacar de novo a 8 quilómetros para a meta. Os dois homens chegaram à Avenida de Grammont (2.4 quilómetros de linha recta), antecipadamente suficiente para competir pela vitória. Guesdon lançou o sprint a 200 metros da meta e não deixou nenhuma oportunidade a Arvesen. Stuart O'Grady ganhou o sprint do pelotão que chegou a 8 segundos do vencedor.
Esta vitória permite-lhe ser um dos poucos ciclistas franceses que têm ganhado os dois clássicos maiores da França.
No final da temporada de 2011 decidiu prolongar a sua carreira ao menos até a Paris-Roubaix de 2012, o que permitir-lhe-ia ostentar o recorde de 17 participações.
A 17 de janeiro de 2012, enquanto prepara-se para os meses finais da sua carreira, feriu-se gravemente durante a primeira etapa do Tour Down Under ao ser vítima de uma queda colectiva nos metros finais, sofrendo uma fractura no braço esquerdo. Após uma rápida recuperação, regressou à competição no final de março. Assim pôde participar na sua decima sétima edição da Paris-Roubaix e se converter no atleta de co-recorde de participações nesta carreira junto ao americanoGeorge Hincapie.[1] Terminou a carreira fora de tempo e pôs fim à sua carreira desportiva.
Frédéric é especialista nas clássicas. Em dezassete ocasiões tem participado na Paris-Roubaix, onde terminou entre os vinte primeiros onze vezes e sete vezes como o melhor francês.
