Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa

Złożona kwasica malonowa i metylomalonowa, złożona acyduria malonowa i metylomalonowa, CMAMMA (od ang. combined malonic and methylmalonic aciduria) – dziedziczna choroba metaboliczna charakteryzująca się podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego[1]. Jednak poziomy kwasu metylomalonowego przewyższają poziomy kwasu malonowego[2]. CMAMMA to nie tylko kwasica organiczna, ale także defekt mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych(inne języki) (mtFASII)[3]. Niektórzy badacze wysunęli hipotezę, że CMAMMA może być jedną z najczęstszych form kwasicy metylomalonowej(inne języki), a być może jedną z najczęstszych wrodzonych błędów metabolizmu[4]. Ze względu na rzadkie diagnozowanie, najczęściej pozostaje niewykryta[4][5].

Objawy i oznaki

Fenotypy kliniczne CMAMMA są wysoce heterogenne i wahają się od bezobjawowych, łagodnych do ciężkich objawów[6][7]. Patofizjologia leżąca u podstaw choroby nie jest jeszcze poznana[3]. W literaturze opisywane są następujące objawy:

Gdy pierwsze objawy pojawiają się w dzieciństwie, są to raczej pośrednie zaburzenia metaboliczne, natomiast u dorosłych są to zwykle objawy neurologiczne[4][7].

Przyczyny

CMAMMA jest wrodzonym, autosomalnym recesywnym zaburzeniem metabolicznym, powodującym niedobór mitochondrialnego enzymu członka rodziny syntetazy acylo-CoA 3(inne języki) (od ang. acyl-CoA synthetase family member 3, ACSF3). Gen ACSF3 znajduje się na chromosomie 16, w locus q24.3, składa się z 11 eksonów i koduje białko o masie 576 aminokwasów[7][6]. CMAMMA może być spowodowana homozygotycznymi lub złożonymi heterozygotycznymi wariantami mutacji w genie ACSF3[6]. Na podstawie częstotliwości występowania alleli drugorzędowych (MAF) można przewidzieć chorobowość CMAMMA na poziomie ~ 1: 30 000[4].

Patofizjologia

ACSF3 koduje syntetazę acylo-CoA, która jest zlokalizowana w mitochondriach i ma wysoką specyficzność dla kwasu malonowego i metylomalonowego[9]. Jest ona odpowiedzialna jako syntetaza malonylo-CoA za konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA(inne języki) i jako syntetaza metylomalonylo-CoA za konwersję kwasu metylomalonowego do metylomalonylo-CoA(inne języki)[10].

Schematyczny przegląd patofizjologii CMAMMA

Wada mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)

ACSF3, pełniąc funkcję syntetazy malonylo-CoA, katalizuje konwersję kwasu malonowego do malonylo-CoA, co jest pierwszym etapem mitochondrialnej syntezy kwasów tłuszczowych (mtFASII)[9][3]. Synteza mtFASII - której nie należy mylić z lepiej znaną syntezą kwasów tłuszczowych (FASI) w cytoplazmie - odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energetycznego oraz w procesach sygnalizacyjnych, w których pośredniczą lipidy[11][3].

Niedobór ACSF3 w CMAMMA prowadzi do akumulacji kwasu malonowego i mitochondrialnego niedoboru malonylo-CoA[12]. Podczas gdy kwas malonowy konkurencyjnie hamuje kompleks II i ma działanie cytotoksyczne, niedobór substratu malonylo-CoA z kolei prowadzi do zmniejszonej malonylacji białek mitochondrialnych, co wpływa na aktywność enzymów metabolicznych i zmienia metabolizm komórkowy[12]. Zapotrzebowanie na malonylo-CoA może być jednak nadal częściowo zaspokajane przez enzym mtACC1, mitochondrialną izoformę karboksylazy acetylo-CoA(inne języki) 1 (ACC1), co wyjaśnia szeroki fenotyp kliniczny CMAMMA[13]. Niedobory produktów pośrednich mogą być kontynuowane do głównego produktu mtFASII, oktanoilo-ACP, który jest wymagany jako substrat wyjściowy do biosyntezy kwasu liponowego, do montażu kompleksów fosforylacji oksydacyjnej i jako endogenny substrat do β-oksydacji[3].

Diagnoza

Ze względu na szeroki zakres objawów klinicznych i w dużej mierze prześlizgiwanie się przez programy badań przesiewowych noworodków, uważa się, że CMAMMA jest schorzeniem słabo rozpoznawanym[1][2].

Programy badań przesiewowych noworodków

Ponieważ CMAMMA spowodowana przez ACSF3 nie powoduje nagromadzenia metylomalonylo-CoA, malonylo-CoA lub propionyl-CoA, ani też nie są widoczne nieprawidłowości w profilu acylokarnitynowym, CMAMMA nie jest wykrywana przez standardowe programy badań przesiewowych noworodków na podstawie krwi[7][4][2].

Szczególnym przypadkiem jest prowincja Quebec, w której oprócz badania krwi wykonuje się również badanie moczu w 21. dniu po urodzeniu w ramach Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program, choć prawdopodobnie nie u wszystkich osób z CMAMMA zostanie ono wykryte[14][7].

Rutynowe i biochemiczne badania laboratoryjne

Obliczając stosunek kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu, można wyraźnie odróżnić CMAMMA od klasycznej kwasicy metylomalonowej. Dotyczy to zarówno osób reagujących na witaminę B12, jak i niereagujących na nią w kwasicy metylomalonowej. Zastosowanie wartości kwasu malonowego i metylomalonowego z moczu nie jest odpowiednie do obliczenia tego stosunku[1].

W CMAMMA z powodu ACSF3 poziom kwasu metyloamonowego przewyższa poziom kwasu malonowego. Natomiast w CMAMMA spowodowanym niedoborem dekarboksylazy malonylo-CoA jest odwrotnie[8][2].

Molekularne testy genetyczne

Ostateczna diagnoza jest potwierdzana przez molekularne testy genetyczne, jeśli w genie ACSF3 zostaną znalezione bialleliczne warianty patogenne. Istnieją specyficzne panele wielogenowe dla kwasicy metylomalonowej, ale poszczególne badane geny mogą się różnić w zależności od laboratorium i mogą być dostosowane przez lekarza do indywidualnego fenotypu[15][16].

Rozszerzone badania przesiewowe nosicielstwa (ECS) w trakcie leczenia niepłodności mogą również zidentyfikować nosicieli mutacji w genie ACSF3[17].

Badania

W 1984 r. po raz pierwszy w badaniu naukowym opisano CMAMMA z powodu niedoboru dekarboksylazy malonylo-CoA(inne języki)[18][8]. Dalsze badania nad tą formą CMAMMA trwały do 1994 r., kiedy to odkryto inną formę CMAMMA z prawidłową aktywnością dekarboksylazy malonylo-CoA[19][8]. W 2011 r. badania genetyczne poprzez sekwencjonowanie egzomu zidentyfikowały gen ACSF3 jako przyczynę CMAMMA z prawidłową dekarboksylazą malonylo-CoA[4][7]. W badaniu opublikowanym w 2016 r. obliczenie stosunku kwasu malonowego do kwasu metylomalonowego w osoczu dało nową możliwość szybkiej diagnostyki metabolicznej CMAMMA[1].

The Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program sprawia, że prowincja Quebec jest interesująca dla badań nad CMAMMA, ponieważ reprezentuje jedyną kohortę pacjentów na świecie bez uprzedzeń selekcyjnych[2]. W latach 1975-2010 przebadano w ten sposób około 2 695 000 noworodków, u których wykryto 3 przypadki CMAMMA[7]. [Jednak w oparciu o ten niższy wskaźnik wykrywalności w stosunku do przewidywanego wskaźnika na podstawie częstotliwości heterozygotycznych, prawdopodobne jest, że nie wszystkie noworodki z tym fenotypem biochemicznym zostały wykryte przez program badań przesiewowych[7]. W badaniu z 2019 r. zidentyfikowano aż 25 pacjentów z CMAMMA w prowincji Quebec[2]. Wszyscy, z wyjątkiem jednego, zwrócili uwagę kliniczną dzięki Prowincjonalnemu Programowi Badań Przesiewowych Moczu Noworodków, 20 z nich bezpośrednio, a 4 po zdiagnozowaniu starszego rodzeństwa[2].

Seria fenotypów

Następujące choroby również charakteryzują się biochemicznie podwyższonym poziomem kwasu malonowego i metylomalonowego:

Linki zewnętrzne

Przypisy

  1. ↑ a b c d e Monique G.M. de Sain-van der Velden i inni, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, [w:] Eva Morava i inni red., JIMD Reports, Volume 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, s. 15–22, DOI: 10.1007/8904_2016_531, ISBN 978-3-662-53680-3, PMID: 26915364, PMCID: PMC5110436 (ang.).
  2. ↑ a b c d e f g h i j k Alina Levtova i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 42 (1), 2019, s. 107–116, DOI: 10.1002/jimd.12032 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  3. ↑ a b c d e f g Zeinab Wehbe i inni, The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism, „Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids”, 1864 (11), 2019, s. 1629–1643, DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  4. ↑ a b c d e f g h i j k l m n o NIH Intramural Sequencing Center Group i inni, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, „Nature Genetics”, 43 (9), 2011, s. 883–886, DOI: 10.1038/ng.908, PMID: 21841779, PMCID: PMC3163731 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  5. ↑ Lisa C. Sniderman i inni, Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program, „The Journal of Pediatrics”, 134 (6), 1999, s. 675–680, DOI: 10.1016/S0022-3476(99)70280-5 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  6. ↑ a b c d e Ping Wang i inni, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients, „Frontiers in Pediatrics”, 9, 2021, DOI: 10.3389/fped.2021.751895, PMID: 34900860, PMCID: PMC8658908 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  7. ↑ a b c d e f g h i j k l m n A. Alfares i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype, „Journal of Medical Genetics”, 48 (9), 2011, s. 602–605, DOI: 10.1136/jmedgenet-2011-100230 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  8. ↑ a b c d e f g h i A.R. Gregg i inni, Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl‐coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 21 (4), 1998, s. 382–390, DOI: 10.1023/A:1005302607897 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  9. ↑ a b Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith, Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis, „Journal of Biological Chemistry”, 286 (39), 2011, s. 33729–33736, DOI: 10.1074/jbc.M111.291591, PMID: 21846720, PMCID: PMC3190830 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  10. ↑ Joon Kee Lee, Arum Oh, Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report, „Journal of Korean Medical Science”, 38 (45), 2023, DOI: 10.3346/jkms.2023.38.e387, PMID: 37987109, PMCID: PMC10659923 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  11. ↑ Caitlyn E. Bowman, Michael J. Wolfgang, Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism, „Advances in Biological Regulation”, 71, 2019, s. 34–40, DOI: 10.1016/j.jbior.2018.09.002, PMID: 30201289, PMCID: PMC6347522 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  12. ↑ a b Caitlyn E. Bowman i inni, The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency, „Cell Chemical Biology”, 24 (6), 2017, 673–684.e4, DOI: 10.1016/j.chembiol.2017.04.009, PMID: 28479296, PMCID: PMC5482780 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  13. ↑ Sara Tucci, Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria, „Orphanet Journal of Rare Diseases”, 15 (1), 2020, DOI: 10.1186/s13023-020-1299-7, PMID: 31969167, PMCID: PMC6977288 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  14. ↑ Blood and Urine Screening in Newborns / Dépistage sanguin et urinaire chez les nouveau-nés, Gouvernement du Québec [zarchiwizowane 2022-05-23] (ang. • fr.).
  15. ↑ a b c Irini Manoli, Jennifer L. Sloan, Charles P. Venditti, Isolated Methylmalonic Acidemia, [w:] GeneReviews, University of Washington, Seattle, National Library of Medicine, 1993, PMID: 20301409 [dostęp 2024-10-03].
  16. ↑ Targeted Genes and Methodology Details for Methylmalonic Aciduria Gene Panel [online], Mayo Clinic Laboratories. Retrieved [dostęp 2024-05-16].
  17. ↑ Marie Cosette Gabriel i inni, Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria, „Molecular Genetics & Genomic Medicine”, 9 (4), 2021, DOI: 10.1002/mgg3.1621, PMID: 33625768, PMCID: PMC8123733 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  18. ↑ G.K. Brown i inni, Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 7 (1), 1984, s. 21–26, DOI: 10.1007/BF01805615 [dostęp 2024-10-03] (ang.).
  19. ↑ G.K. Brown i inni, Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency, „Journal of Inherited Metabolic Disease”, 7 (1), 1984, s. 21–26, DOI: 10.1007/BF01805615 [dostęp 2024-10-03] (ang.).