Zaczął ścigać się na motocyklach w wieku dziewięciu lat w klasie minibike. Tam też odnosił dobre wyniki. To sprawiło, iż zadebiutował w klasie 125 cm³ na Hondzie w 1997 roku w GP Czech z dziką kartą.
Rok później startował (również na Hondzie) już pełny sezon w tej samej klasie i wywalczył pierwsze zwycięstwo w GP Holandii, stając się najmłodszym zwycięzcą wyścigu z cyklu Grand Prix w historii (rekord ten pobił Anglik Scott Redding 10 lat później na torze Donnington Park w klasie 125 cm³, a 20 lat później ten rekord poprawił turecki zawodnik Can Oncu na torze w Walencji)[potrzebny przypis]. Po udanym sezonie 1998, kiedy gościł osiem razy na podium, w tym trzy razy zwyciężał, Marco zakończył sezon na trzecim miejscu z dorobkiem 202 punktów. Zapowiadało to błyskotliwą karierę tego młodego zawodnika.
W sezonie 1999 brakowało mu jednego punku do wywalczenia mistrzostwa świata i przegrał tylko z Hiszpanem Emilo Alzamora, który został mistrzem świata nie wygrywając ani jednego wyścigu (to jedyny taki przypadek w całym cyklu Grand Prix). Dorobek siedemnastoletniego wówczas Marco to 226 punktów i wicemistrzostwo świata (dziewięć razy podium, w tym pięć zwycięstw) na motocyklu Honda.
Sezon 2000, to przejście Marco do klasy 250 cm³ i udany debiut w tej klasie na Aprilii (cztery razy najniższy stopień podium) dał mu piąte miejsce w ogólnym rozrachunku i dorobek punktowy 159.
Pierwsze zwycięstwo w ćwierćlitrówkach przyszło w sezonie 2001 na torze w Niemczech (stoczył walkę z Daijiro Kato), oprócz tego zaliczył jeszcze podium osiem razy, co pozwoliło uplasować mu się na trzecim miejscu w końcowej klasyfikacji z dorobkiem 194 punktów, również na motocyklu Aprilia.
W roku 2002 zaliczył swój najlepszy sezon w historii startów i wywalczył mistrzostwo świata, dwanaście razy stając na podium, w tym dziewięć razy wygrywając. Dorobek punktowy to 298 punktów. Warto dodać, iż Marco jeżdżąc na motocyklu Aprilia został najmłodszym mistrzem świata w klasie 250 cm³ (dwa lata później rekord ten pobił Daniel Pedrosa)[potrzebny przypis].
Przesiadka na "królewską" klasę nastąpiła rok później, lecz Marco sezon 2003 mógł spisać na straty, gdyż 45 punktów na motocyklu Yamaha dało mu piętnastą pozycję w klasyfikacji końcowej.
Swoje pierwsze podium w klasie MotoGP zaliczył w sezonie 2004, na motocyklu Yamaha podczas Grand Prix Katalonii. Powtórzył ten wyczyn w Grand Prix Holandii i uplasował się na dwunastej pozycji z 75 punktami.
W sezonie 2005 nastąpiła zmiana motocykla, na motocykl Honda. Wtedy też kolegą z zespołu był odnoszący duże sukcesy Sete Gibernau, jednak to Marco stał się rewelacją sezonu, zdobywając wicemistrzostwo świata tuż za Valentino Rossim w klasyfikacji generalnej, gdzie stawał na podium siedem razy, w tym dwa razy zwyciężał - podczas GP Turcji i GP Walencji. I to właśnie w nim upatrywało się największego rywala Valentino na przyszły sezon[potrzebny przypis].
Sezon 2006 rozpoczął bardzo udanie (wygrana w Turcji i we Francji), spotkał go jednak groźny upadek podczas GP Katalonii - stracił przytomność i odwieziono go do lekarza (w tym jednym z najgroźniejszych wypadków w ciągu ostatnich lat, brało udział jeszcze pięciu innych kierowców)[potrzebny przypis]. Wielu uważało, iż sezon ten Marco powinien spisać na straty, jednak już w kolejnym wyścigu wystartował, a dwa tygodnie później stanął na podium. Dorobek Marco w sezonie 2006 to 228 punktów, czwarte miejsce w klasyfikacji generalnej (trzy zwycięstwa, jedno drugie miejsce i trzy trzecie miejsca na podium).
W 2008 roku przeszedł do zespołu Ducati Marlboro Team. Od roku 2009 reprezentował Team Hayate, jeżdżąc na motocyklu Kawasaki ZX-RR, a w sezonie 2010 San Carlo Honda Gresini. Obecnie reprezentuje fabryczny team BMW w serii WSBK.
7 lat później wrócił do królewskiej klasy jako zawodnik ekipy Aprilia. Biorąc udział w ośmiu wyścigach, nie zdobył punktów w żadnym z nich.
