Jest synem byłego koszykarza, dwukrotnego mistrza NBA – Billa Waltona.
Walton zaczynał swoją karierę na Uniwersytecie Arizony w barwach drużyny Wildcats. Do NBA został wybrany w drafcie 2003 przez Los Angeles Lakers z 32. numerem. Przez pierwsze trzy lata mecze zaczynał zazwyczaj na ławce rezerwowych, grając niewiele minut. Podczas Weekendu Gwiazd 2005, razem z Lisą Leslie i Magiciem Johnsonem, wystąpił w zawodach Shooting Stars[1]. W sezonie 2006/07 został bardziej zauważany przez trenera i wystąpił w 60 meczach, wszystkie w pierwszej piątce. W ciągu tego sezonu znacznie poprawił statystyki, w tym zdobywając średnio 11,4 punktów, podczas gdy w poprzednich rozgrywkach zaledwie 5,0. Jego najlepszym występem w sezonie było spotkanie z Atlanta Hawks, podczas którego Walton zdobył 25 punktów, co jest jego rekordem kariery[2]. Pięciokrotnie w ciągu sezonu uzyskał double-double.
Opuścił 22 mecze w rozgrywkach z powodu kontuzji kostki, której nabawił się w spotkaniu przeciwko Charlotte Bobcats[3]. Po sezonie przedłużył swój kontrakt z Lakers na 6 lat, wart 30 milionów dolarów[4]. W rozgrywkach 2007/08 Walton ponownie grał coraz mniej; z 74 rozegranych meczów, tylko 31 rozpoczął w wyjściowej piątce, spędzając średnio 23,4 minuty na parkiecie. W finałach 2008 przeciwko Boston Celtics Walton średnio grał około 11 minut zdobywając 2,5 punktów[5]. W kolejnym sezonie statystyki gracza jeszcze bardziej się pogorszyły; 5,0 punktu na mecz przy skuteczności 43,6%, podczas gdy sezon wcześniej było to 7,2 punktu.
W czwartym meczu pierwszej serii play-off przeciwko Utah Jazz doznał kontuzji kostki[6][7], lecz już po dwóch meczach powrócił do składu Jeziorowców. Razem z nimi zdobył mistrzostwo NBA, pokonując w finale Orlando Magic 4-1. Tym samym Bill i Luke Waltonowie zostali trzecim duetem ojciec-syn, który zdobył tytuły mistrza NBA (poprzednio dokonali tego Matt Guokas Sr. i Matt Guokas Jr. oraz Rick Barry i Brent Barry)[8].
30 kwietnia 2016 został mianowany na trenera Los Angeles Lakers. Luke Walton będzie 26. w historii trenerem Jeziorowców. W wieku 36 lat Walton będzie najmłodszym trenerem w NBA. Obowiązki przejmie zaraz po zakończeniu play-offów z Warriors. Zastąpił na tym stanowisku Byrona Scotta.