Gen CACNA1C (ang. calcium voltage-gated channel subunit alpha1) - koduje podjednostkę alfa-1C zależnego od potencjału kanału wapniowego typu L, który pośredniczy w napływie jonów wapnia do komórki, po polaryzacji błony^[2].

Podjednostka alfa-1C składa się z 24 segmentów umieszczonych w przestrzeni transbłonowej komórki, zdolnych do tworzenia porów, którymi transportowane są jony wapnia^[2]. Ta struktura jest odpowiedzialna za napływ wapnia w odpowiedzi na depolaryzację błony, regulując w ten sposób różne procesy wewnątrzkomórkowe, takie jak neurotransmisja i ekspresja genów w wielu różnych komórkach i neuronach. Aktywność podjednostki alfa-1 jest niezbędna do sprzężenia sygnałów elektrycznych na powierzchni komórki z fizjologicznymi zmianami zachodzącymi w komórkach^[3][4]. Cały kanał wapniowy ma strukturę złożoną z podjednostek alfa-1, alfa-2 (delta), beta i gamma w stosunku 1: 1: 1: 1^[5].

Ekspresja genu CACNA1C zachodzi głównie w mięśniach gładkich, komórkach trzustki, fibroblastach oraz neuronach^[6]. Podjednostka alfa-1C bierze udział w prawidłowym funkcjonowaniu wielu obwodów neurologicznych, w tym hipokampu, ciała migdałowatego i układ nagrody, które są silnie zaangażowane w patofizjologię chorób psychicznych^[7]. Podjednostka alfa-1C jest głównym składnikiem tego typu w kanałach wapniowych w mózgu i może odgrywać główną rolę w napływie jonów wapnia do dendrytów podczas transmisji synaptycznej^[8]. Ponadto może też wpływać na geny zależne od jonów wapnia, w tym geny BDNF (ang. brain‐derived neurotrophic factor) i BCL2 (ang. B‐cell lymphoma 2), których produkty białkowe mają działanie neurotroficzne i neuroprotekcyjne w strukturach czołowo-skroniowych^[9].

Pełną sekwencję genu CACNA1C o numerze ENSG00000151067 można zobaczyć na stronie ensembl.

Aktywność kanałów CaV1.2 jest ściśle regulowana przez jony Ca2+^[10]. C-końcowy ogon podjednostki alfa-1C kanału wapniowego kodowanego przez CACNA1C bezpośrednio wiąże się z kalmoduliną, białko wiążące jony wapnia o wysokim powinowactwie, które poprzez interakcję z cząsteczkami docelowymi, w tym kinazami wapniowo-kalmodulinowymi, jest kluczem do wyzwalania kaskad sygnałowych, które przekazują sygnał wapniowy do jądra, przyczyniając się do regulacji genów, np. BDNF oraz BCL2, zależnych od ich aktywności^[11][12]. Powoduje to, że kanały współpracują ze sobą, gdy otwierają się w tym samym czasie, aby umożliwić napływ jak największej ilości jonów wapnia, a następnie zamykają się razem, aby umożliwić rozluźnienie się komórki^[13].

Mutacje zachodzące w CACNA1C, w tym zmiany pojedynczego nukleotydu (ang. SNP), mogą być związane ze zwiększeniem ryzyka zachorowania na zaburzenia psychiatryczne, w tym schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej, depresji oraz autyzmu a także powodować zaburzenia rytmu serca^[7][14].

Stwierdzono, że mutacje w genie CACNA1C powodują zespół Timothy'ego. Ten stan dotyczy przede wszystkim serca, ale może wpływać na wiele innych obszarów ciała, w tym palce u rąk i nóg, zęby, układ nerwowy i układ odpornościowy. Zespół Tymothy’ego charakteryzuje się chorobą serca zwaną zespołem długiego odstępu QT, ta nieprawidłowość w układzie elektrycznym serca może powodować poważne zaburzenia rytmu serca, które mogą prowadzić do nagłej śmierci pacjenta^[14][16].

Mutacje w genie CACNA1C zmieniają strukturę kanałów CaV1.2 w całym organizmie. Zmienione kanały pozostają otwarte znacznie dłużej niż zwykle, co pozwala jonom wapnia na dalszy przepływ do komórek. Wynikające z tego przeciążenie jonami wapnia w komórkach mięśnia sercowego zmienia sposób bicia serca i może powodować nieprawidłowe skurcze mięśnia sercowego i arytmię. Uważa się, że zmienione kanały i przepływ jonów wapnia również upośledzają regulację niektórych genów podczas rozwoju, co prowadzi do nieprawidłowości twarzy, zębów i neurologicznych w zespole Tymothy’ego^[16].

Analiza funkcjonalna tranzycji G na A w nukleotydzie 1216, w eksonie 8A, powodującą zamianę gly406-na-arg (G406R) w genie CACNA1C, wykazała, że wytworzona mutacja G406R utrzymuje się wewnątrz Ca (2+), powodując prawie całkowitą utratę zależnej od napięcia dezaktywację kanału^[17]. Inną mutacją w zespole Tymothy'ego jest zmiana 1204G-A w eksonie 8 genu CACNA1C, powodująca substytucję gly402-to-ser (G402S). Stwierdzono, że wariant splicingu w eksonie 8 ulega wzmożonej ekspresji w sercu i mózgu (80% mRNA CACNA1C), pacjenci z tą mutacją mają dłuższy średni odstęp QT i cięższe zaburzenia rytmu serca niż pacjenci z mutacją w eksonie 8A^[18].

Mutacje w genie CACNA1C zostały również zidentyfikowane u osób ze zespołem długiego odstępu QT. Osoby cierpiące na to schorzenie, mają arytmię, która może prowadzić do omdlenia lub zatrzymania akcji serca i nagłej śmierci. Badania sugerują, że mutacje genu CACNA1C, które powodują zespół długiego QT, występują w innej części genu niż te, które powodują zespół Timothy'ego^[16]. Charakterystyka funkcjonalna mutacji z wykorzystaniem techniki patch clamp całych komórek w heterologicznym systemie ekspresji HEK293 ujawniła, że mutacja zmiany sensu Pro857Arg prowadzi do zwiększenia funkcji kanałów wapniowych, z 113% wzrostem piku ICa, L przy +10 mV w porównaniu do typu dzikiego genu CACNA1C, który może wydłużyć potencjał czynnościowy serca i wydłużać odstępu QT^[19]. Chociaż te mutacje genu CACNA1C zmieniają kanały CaV1.2 i przepływ kanałów wapniowych, nie jest jasne, dlaczego powodują one tylko problemy z sercem^[16].

Mutacja pojedynczego nukleotydu w genie CACNA1C (ang. calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C) o numerze rs1006737 (G/A) jest jak dotąd najlepiej poznanym polimorfizmem związanym z chorobą afektywną dwubiegunową. Gen CACN1C znajduje się na chromosomie 12. Polimorfizm rs1006737 zlokalizowany jest w pozycji 2236129 w regionie intronu trzeciego. Mimo że SNP nie jest ulokowany w części kodującej genu, to może on wpływać na jego ekspresję^[8][20][21]. Warianty SNP rs1006737 wykazują znaczące różnice w częstotliwości występowania wśród wszystkich populacji. Allel A, który jest uważany za czynnik ryzyka dla zaburzenia afektywnego, jest obecny z częstością 54% wśród ludności afrykańskiej i 5% wśród ludności azjatyckiej^[22].