I mesozoikum var den globale middeltemperaturen betydelig høyere enn i dag og på Vest-Gondwana var derfor det biologiske mangfoldet rikt. Trolig inntraff det derimot istider i karbon og perm, spesielt i Sør-Afrika. Fra sen trias, om lag 200 millioner år siden, er dette østlige delkontinentet påvist blant annet ved distribusjonen av artene i sydbøkfamilien (Nothofagus), som har utbredelse i Australia, New Zealand, og Chile, samt av familien Proteaceae som vokser ii de samme områdene samt i Sør-Afrika. Snart ble Øst-Antarktika helt adskilt fra de andre kontinentale massene.
Gondwana splittes opp
I sen trias – for 220-200 millioner år siden – begynte oppsplittingen av Pangea og Gondwana drev sørover bort fra Laurentia. I jura startet Gondwanas delingsprosess for omkring 184 millioner år siden, og for omkring 160 millioner år siden løsrev Afrika seg fra superkontinentet og begynte å drive nordover som Vest-Gondwana. Samtidig, og særlig i Øst-Gondwana, vokste faunaen med sørlige dinosaurer som Allosaurus, samt hypsilophodonter (iguaner) og panserpadder fram. I 1991 ble fossiler av den første dinosaurusart funnet i Antarktis – en Cryolophosaurus fra kritt.
I eldre kritt for 125 millioner år siden ble Øst-Gondwana splittet ved at både New Zealand og India løsrev seg, og I yngre kritt og eocen (80-40 millioner år siden) ble Australia separert fra Antarktis-kontinentet gjennom havbunnsspredning. Australia roterte i løsrivelsesprosessen omkring sin egen akse, og beholdt en viss kontakt med det som var igjen av Gondwanaland i lengre tid.
Om lag 15 millioner år senere inntraff noe som gjorde at 50 prosent av alle jordens arter døde ut (den såkalte KT-grensen), blant annet dinosaurene. Samtidig ble Madagaskar-blokken løsrevet fra India, med store basaltiske utbrudd som dannet Deccan-fjellene og kanskje hadde sitt senter fra en mantel-diapir som lot øya Réunion stå igjen midt mellom de to kontinentene. For omkring 45 millioner år siden kolliderte det indiske subkontinentet med Asia, noe som førte til at Himalaya ble dannet. Omtrent samtidig løsrev Australias sørlige deler, dagens Tasmania, seg fra det som i dag er Antarktika. Havvann begynte strømme mellom de to kontinentene, hvilket forårsaket lavere temperatur og et tørrere klima.
For omkring 15 millioner år siden kolliderte Ny-Guinea med det sørlige Asia hvilket på nytt skapte høye fjell.