Innocent døde 12. mars417, og bare seks dager senere ble Zosimus valgt. Hans tid som pave ble preget av flere feilgrep som svekket Romas stilling i kirken. Man mener at årsaken til hans feil var dels manglende kunnskaper om forholdene i vest, og dels personlige svakheter som impulsivitet og liten menneskekunnskap. Den 22. mars 417 utnevnte han Patroclus av Arles til metropolitt av Vienne. Patroclus var i Roma, og det er mulig at han hadde manipulert valget, slik at han fikk en pave han til en viss grad kunne kontrollere. Den autoritet han fikk medførte at han ble primas i Gallia, og pavelig vikar.
En slik posisjon som Patroclus fikk hadde aldri vært gitt til noen tidligere, og blant annet Proculus av Marseille gjorde motstand mot ordningen. Zosimus, antagelig under direkte innflytelse fra Patroclus, avsatte den 5. mars418 Proculus. Problemet i Gallia fortsatte helt til etterfølgeren Bonifatius I gjorde om vedtakene. Det ser ut til at Zosimus hadde planer om å opprette flere lignende metopolitterkebispedømmer andre steder i vesten, blant annet i Dalmatia.
Zosimus gjorde også flere feilgrep i forbindelse med pelagianismen. Innocent I hadde i 417 fordømt både Pelagius og hans disippel Caelestinus. Sistnevnte reiste til Roma etter Innocents død for å appellere avgjørelsene fra de afrikanske konsilene direkte til paven. Han var advokat og en meget god taler, og under møtet med paven erklærte han at han trodde på hva som helst som pave trodde på. Pelagius sendte også en trosbekjennelse til Zosimus, og begge erklærte seg villige til å rette seg etter pavens dom.
Paven rehabiliterte begge, og skrev til de afrikanske biskopene at de hadde felt en feilaktig dom over dem. I november 417 svarte de afrikanske biskopene at dommen fra Innocent I måtte bli stående. Augustin av Hippo reagerte meget kraftig på Zosimus' handling. På en synode 1. mai 418 ble det formulert en erklæring i ni punkter om arvesynden, som var det viktigste stridsspørsmålet med pelagianerne, og paven så seg nødt til å innkalle Caelestinus igjen. Denne gang kom ikke Caelestinus, og paven måtte omgjøre sitt vedtak.
Senere støtte Zosimus igjen sammen med kirken i Nord-Afrika. En misfornøyd prest, Apiarius, hadde blitt ekskommunisert av Urbanus av Sicca på grunn av sin skandaløse livsførsel, og appellerte til paven. Paven frikjente ham uten å prøve saken. Dette vakte harme i seg selv, men i tillegg var spørsmålet om retten til å klage direkte til paven ikke avklart i nordafrikanske kirkerett, og det ble ansett som et overtramp å prøve saken uten å forsøke å avklare spørsmålet om jurisdiksjon først. Paven rettferdiggjorde dette ved å henvise til to beslutninger han trodde var fra første konsil i Nikea, men som egentlig var fra konsilet i Sardica, som var et lokalt konsil uten rettskraft i Nord-Afrika.
Blant andre avgjørelser Zosimus tok var bestemmelsen om at sønner født utenfor ekteskap ikke kunne bli prester. Dette er en regel som ble stående helt fram til moderne tid, men det ble etterhvert betraktelig lettere å få dispensasjon fra den. Han bestemte også at klerikere ikke skulle drikke i tavernaer.
Hans upopulære avgjørelser førte til at det oppsto en opprørsk gruppe ved det keiserlige hoff i Ravenna. Zosimus var i ferd med å ekskommunisere de som hørte til denne gruppen da han ble syk. Etter et langt sykeleie døde han 26. desember 418, og ble gravlagt på kirkegården San Lorenzo ved veien til Tivoli.
Til tross for problemene under hans pontifikat blir han regnet som helgen, men det er først i det 9. århundre at hans navn dukker opp i en helgenkalender.
